Parkinsons, demens: Är detta nyckeln till förebyggande terapi?
Parkinsons sjukdom och demens med Lewy-kroppar kännetecknas båda av nedsatt hjärnfunktion knuten till neural död. En ny landmärkestudie har identifierat hur en huvudsaklig baksida bakom neuronskador - alfa-synukleinproteinet - skadar nervcellerna.
Parkinsons sjukdom är ett neurodegenerativt tillstånd som kännetecknas av nedsatt motorisk funktion och känsla av fysisk balans.
Dess symtom härrör från hjärncellsskador och död, också ett inslag i neurodegenerativ sjukdom demens med Lewy kroppar (DLB).
DLB har både den nedsatta motoriska funktionen hos Parkinsons och minnesförlusten och andra typer av kognitiv nedgång som är kännetecknande för Alzheimers sjukdom.
Människor med Parkinsons sjukdom kan också utveckla en form av demens som kallas "Parkinsons sjukdom demens."
I alla dessa sjukdomar leder felvikning - felaktig strukturering - av ett protein som kallas "alfa-synuclein" till bildandet av avlagringar som stör den sunda funktionen hos hjärnceller.
Vanligtvis bildas dessa i nervceller som finns i hippocampus, hjärnregionen som spelar en nyckelroll i inlärningsprocesser, och minnesbildning och återkallande.
Även om det är känt att felveckade alfa-synukleinproteinaggregat så småningom leder till hjärncellsdöd, och därmed till den kraftiga försämringen av olika kognitiva funktioner, har forskare hittills inte förstått de bakomliggande mekanismerna som leder till detta resultat.
I en ny studie har seniorforskare Laura Volpicelli-Daley - som arbetar vid University of Alabama vid Birmingham School of Medicine - och kollegor beslutat att söka efter den saknade insikten.
Deras papper - som nu publiceras i tidskriften Acta Neuropathologica Communications - förklarar vilka förändringar som sker på cellulär nivå i hjärnan, efter bildandet av alfa-synukleinaggregat och före neural död.
Volpicelli-Daley och hennes kollegor är hoppfulla att deras resultat så småningom kan leda till förbättrade behandlingar som kan förhindra, eller till och med hjälpa till att vända, nervskador som kan leda till demens.
”Vid Parkinsons sjukdom kan du ge levodopa för att förbättra motorisk funktion; men det finns inget som hindrar de icke-motoriska symtomen, ”förklarar Volpicelli-Daley.
Kartlägga onormala neurala förändringar
I en tidigare studie utvecklade Volpicelli-Daley och hennes team vid den tiden en experimentell modell av konstgjorda alfa-sinucleinavlagringar in vitro, som gjorde det möjligt för dem att simulera utvecklingen av dessa aggregat i hjärnceller.
I syfte med den nya forskningen använde forskarna denna teknik för att erhålla alfa-sinuclein-aggregat, som de sedan introducerade till mössens hjärnceller.
Därefter studerade de förändringarna som inträffade i hippocampusneuroner vid 7-dagarsmarkeringen - en punkt där hjärncellsdöd ännu inte har utlösts.
I det skedet fanns det höga nivåer av alfa-synuklein i hjärncellernas axoner, projektionerna som hade till uppgift att skicka elektriska impulser som bär information mellan nervceller.
Vad Volpicelli-Daley och kollegor fann var att alfa-synuclein-aggregat ledde till konstiga fel inom hippocampusneuronernas "kommunikationsmekanismer".
Således förekom onormal aktivitet både vid de presynaptiska (signalöverförande) och postsynaptiska (signalmottagande) terminalerna i hjärnceller. Och dessa förändringar inträffade en tid innan neurodegeneration, följt av celldöd, utlöstes.
"Något händer tydligt med neuronerna innan de dör", konstaterar Volpicelli-Daley och tillägger: "Det finns ökad aktivitet vid den presynaptiska terminalen, platsen för neuronen som släpper ut kemikalier som kallas neurotransmittorer."
"Å andra sidan", fortsätter hon, "det är minskad aktivitet postsynaptiskt, platsen för angränsande neuron där dessa frigjorda kemikalier aktiverar budbärarsystem," vilket "kan antyda att det finns plasticitet i neuronerna, det vill säga neuroner anpassar sig till den ökade aktiviteten. ”
Detta är inte ett bra tecken, eftersom "över tiden kan denna onormala aktivitet så småningom leda till neurondöd", som Volpicelli-Daley förklarar.
”En banbrytande studie”
Forskarnas arbete slutar dock inte med dessa upptäckter. Seniorförfattaren konstaterar att mer forskning bör göras beträffande själva (fortfarande mystiska) alfa-synuklein, och den roll det vanligtvis spelar för hjärncellernas funktion.
”Nästa steg,” säger Volpicelli-Daley, “kommer att titta på hur alfa-synuklein ökar presynaptisk aktivitet och om detta är en förlust av alfa-synuclein-funktion i detta neuronkammare eller om det orsakas av bildning av toxiska alfa-synuclein-aggregat . ”
Jeremy Herskowitz, som är den andra seniorforskaren i denna studie, föreslår att teamets arbete utgör ett nytt landmärke i landskapet med Parkinsons sjukdom och demensforskning.
"Detta är en banbrytande studie och en av de första som tar upp kritiska och tidigare svårfångade frågor angående hur giftigt alfa-synuklein påverkar minnesneurons struktur och fysiologi."
Jeremy Herskowitz
