Hur främjar ett proteins "onda tvilling" cancertillväxt?
Proteinet p53 spelar en viktig roll för att förhindra att cancer bildas och sprids, men en mutantversion av det ångrar lätt allt sitt goda arbete. En ny studie undersöker hur detta händer och tittar på de kliniska konsekvenserna av denna interaktion.
De p53 genen främjar uttrycket av p53-proteinet, vilket hjälper till att upprätthålla cellulär hälsa och har en skyddande roll mot bildandet av cancer.
Forskare har dock funnit att många former av human cancer presenterar mutationer av p53-proteinet.
Nyligen har specialister från Walter och Eliza Hall Institute of Medical Research i Melbourne och University of Melbourne, båda i Australien, studerat muterad p53s roll i utvecklingen av cancer.
Dr. Brandon Aubrey, professor Andreas Strasser, Dr. Gemma Kelly, professor Gordon Smyth och Dr. Yunshun Chen ledde denna komplexa studie, vars resultat nu visas i tidskriften Gener och utveckling.
"[Proteinet] p53 spelar en kritisk roll i många vägar som förhindrar cancer, såsom att reparera DNA eller döda celler om de har irreparabel DNA-skada", förklarar Dr. Kelly.
"Genetiska defekter i p53 finns i hälften av alla humana cancerformer, men exakt hur dessa förändringar stör p53-funktionen har länge varit ett mysterium", tillägger hon.
”De mutanta proteinerna är listiga”
Friska p53-proteiner skyddar kroppen mot cancer, antingen genom att skydda cellhälsan och reparera DNA-skador som kan leda till cancerutveckling eller genom att helt enkelt förstöra cellerna som inte kan repareras.
Normalt konstaterar Dr. Kelly att varje cell har två kopior av p53 gen. Ibland kan emellertid en av dessa kopior muteras, vilket leder till produktion av onormala p53-proteiner.
”Tidigt under cancerutvecklingen kan en kopia av genen genomgå en plötslig och permanent förändring genom mutation, medan den andra kopian av genen förblir normal. Detta resulterar i att cellen gör en blandning av normala och mutanta versioner av p53-proteinet, förklarar forskaren.
I sin studie fann forskarna att det mutanta p53-proteinet blockerar den normala p53-proteinets skyddande aktivitet.
"Vi fann att det mutanta p53-proteinet kan binda till och" tackla "det normala p53-proteinet, vilket hindrar det från att utföra skyddande roller som DNA-reparation", säger Dr. Kelly. "[Detta] gör cellen mer benägna att genomgå ytterligare genetiska förändringar som påskyndar tumörutvecklingen."
Hela bilden är dock mycket mer komplex. Mutant p53, visar sig, hindrar inte regelbunden p53 från att utföra all sin normala aktivitet. Istället blockerar den ”onda tvillingen” bara vissa vägar, så att normal p53 inte längre kan försvara cellhälsan men fortfarande kan ”mata” cancertumörer när de dyker upp.
”De mutanta proteinerna är listiga: medan de hindrar p53 från att aktivera vägar som skyddar mot cancer, låter de fortfarande p53 aktivera vägar som främjar tumörtillväxt. p53: s roll i cancer är helt klart mer komplicerad än vi hade förväntat oss. "
Dr. Gemma Kelly
Det är oklart hur p53 fungerar inom tumörer
"Forskare har diskuterat hur mutant p53 bidrar till utvecklingen av cancer i årtionden", konstaterar professor Strasser. "Ett läger hävdar att mutant p53 verkar genom att" tackla "det normala proteinet och blockera dess naturliga skyddande roller. Det andra lägret hävdar att mutant p53 blir "skurk" och utför nya roller som främjar tumörutveckling, säger han.
Studiens resultat för med sig nu det vetenskapliga samfundet mycket närmare förståelsen av hur mutant p53 stöder cancertillväxt genom att visa att nyckelfaktorn är dess interaktion med dess skyddande ”dubbla”.
"Vårt arbete", tillägger professor Strasser, "visar tydligt att" tacklingen "av normal p53 är viktigast under cancerutvecklingen. Detta inaktiverar selektivt vissa men inte alla normala funktioner för p53. ”
Forskarna erkänner emellertid att de kommer att behöva genomföra ytterligare studier för att förstå hur p53 fungerar inom redan etablerade cancertumörer, eftersom detta kommer att ha en viktig inverkan på att utveckla bättre terapier framöver.
”Etablerade tumörer har ofta tappat den normala kopian av deras p53 gen och producerar bara mutant p53-protein, förklarar Dr. Kelly.
”Om mutant p53 verkar genom att ta itu med normal p53, kanske det inte längre spelar en roll i etablerade tumörer där ingen normal p53 produceras,” spekulerar hon och noterar, ”Detta skulle innebära att läkemedel som blockerar mutant p53 inte skulle ha någon klinisk fördel. ”
"Omvänt", säger hon, "om mutant p53 har nya, cancerfrämjande aktiviteter i etablerade tumörer, kan ett läkemedel som specifikt blockerar mutant p53 vara till nytta för behandling av tusentals patienter."
