Kan epigenomredigering förhindra utvecklingsstörningar?
Med hjälp av en ny typ av genteknik som kallas epigenomredigering hos möss har forskare återställt oegentligheter i utvecklingen av hjärnan som uppstår från en genmutation.
Epigenomredigering är ett sätt att ändra expression eller läsning av gener utan att ändra deras underliggande DNA-kod.
Ett team från Johns Hopkins University i Baltimore, MD, ledde Naturkommunikation studie som fokuserar på proteinet C11orf46.
En av studiens motsvarande författare är Dr. Atsushi Kamiya, som är docent i psykiatri och beteendevetenskap vid Johns Hopkins University School of Medicine.
Hos människor, mutationer i den del av DNA som innehåller C11orf46 gen kan leda till WAGR-syndrom, ett genetiskt tillstånd som kan orsaka intellektuell funktionsnedsättning och försämra många system i kroppen.
Forskarna fann att C11orf46 styr utvecklingen av corpus callosum, som är den komplexa bunten av nervfibrer som förbinder hjärnans högra och vänstra sida.
Om corpus callosum inte bildas korrekt kan det ge upphov till störningar i hjärnans utveckling, såsom autism, och den typ av intellektuell funktionsnedsättning som kan uppstå vid WAGR-syndrom.
Gene tystnad
Ett annat namn för WAGR-syndrom är kromosom 11p13-deletionssyndrom, eftersom mutationerna som orsakar det innefattar deletioner av DNA i en specifik kromosomregion. C11orf46 genen sitter i denna region.
För att studera effekten av att C11orf46-protein saknas tystade forskarna sin kodande gen hos möss.
Istället för att ta bort genen direkt minskade de dock dess uttryck med hjälp av ett epigenomredigeringsverktyg.
Med detta verktyg kan forskare ändra kromatinförpackningen av DNA snarare än själva DNA-koden.
Denna förändring gör det svårare för en cells DNA-läsare att läsa proteinets DNA-kod, vilket resulterar i att cellen producerar mindre av den.
Teamet fann att möss som gjorde mindre C11orf46-protein inte lyckades utveckla corpus callosum korrekt i hjärnan. Hjärnsvikt liknar det som uppstår vid WAGR-syndrom.
Epigenome redigering återställd axonbuntning
När forskarna tittade närmare på fann de att möss som producerade mindre C11orf46-protein hade högre uttryck i genen som gör ett annat protein som heter Semaphorin 6A.
Semaphorin 6A har en nyckelroll för att styra tillväxtriktningen för neuronala axoner i hjärnan som utvecklas.
Med ytterligare epigenomredigering som förändrade uttrycket av dess associerade gen, SEMA6A, kunde forskarna minska Semaphorin 6A i mössen och återställa buntningen av neuronaxoner för att likna den hos normala möss.
”RNA-styrd epigenetisk redigering av Sema6a genpromotorer via ett dCas9-SunTag-system med C11orf46-bindande normaliserat SEMA6A-uttryck och räddat transcallosal dysconnectivity via repressiv kromatin-remodeling av SETDB1-repressorkomplexet, ”skriver författarna.
Forskarna drar slutsatsen att studien visar hur exakt epigenetisk redigering av kromatin kan förändra den tidiga utvecklingen av sambandet mellan höger och vänster hjärna.
"Även om detta arbete är tidigt, tyder dessa fynd på att vi kanske kan utveckla framtida epigenomredigeringsbehandlingar som kan hjälpa till att omforma de neurala kopplingarna i hjärnan och kanske förhindra utvecklingsstörningar i hjärnan."
Dr. Atsushi Kamiya
