Blockerar melanomens "flyktväg"
För att undkomma behandling återgår melanom ibland till ett tidigare stadium av celldifferentiering. Ny forskning undersöker denna process närmare och hittar ett potentiellt sätt att blockera denna hudcancers flyktväg.
Även om det är sällsynt är melanom en mycket aggressiv form av hudcancer som kan visa sig dödlig.
Av alla hudcancer har melanom den högsta dödligheten och den största spridningspotentialen.
Det är särskilt svårt att behandla när det muteras och kan därför bli behandlingsresistent.
Även om de senaste framstegen inom immunterapi drastiskt har förbättrat överlevnadsgraden och resultatet för personer med denna mutanta form av melanom, finns det fortfarande de som inte svarar lika bra på dessa behandlingar eller vars cancer återkommer.
Nu, forskare vid University of California, Los Angeles (UCLA) - ledd av Thomas Graeber, professor i molekylär och medicinsk farmakologi - gick ut för att undersöka mer detaljerat hur denna cancer förändras för att undvika behandling.
Forskarna undersökte processen för dedifferentiering - det vill säga den process där melanomceller återgår till ett tidigare stadium av embryonal utveckling - och fann att melanom kan delas upp i fyra olika undertyper, beroende på vilket stadium de befinner sig i.
Av dessa undertyper fann forskarna att vissa är sårbara för en typ av celldöd.
Viktigt är att denna typ av celldöd kan induceras med vissa läkemedel, och som den nya forskningen avslöjar, kan användning av dessa läkemedel i kombination med befintliga cancerbehandlingar blockera melanomens flykt.
Resultaten publicerades i tidskriften Cancercell.
Hitta fyra undertyper av melanom
Melanom framträder från hudens pigmentproducerande celler, eller melanocyter. Prof. Graeber och kollegor genomförde en genuttrycksanalys av melanomceller, och med hjälp av stamcellsteknik skapade de också melanocyter.
Sedan jämförde forskarna det genetiska uttrycket av melanomceller - som erhållits från offentliga genetiska databaser - med det för melanocyter.
Analysen avslöjade att melanomceller kan delas in i fyra undergrupper, enligt de gener som aktiveras och deaktiveras i varje differentieringssteg.
"Denna raffinerade karakterisering förbättrar vår förståelse för de progressiva förändringarna som uppstår i melanomceller under dedifferentiering, vilket kan hjälpa till att utveckla bättre strategier för att rikta in sig på denna form av terapiresistens", säger den första studieförfattaren Jennifer Tsoi, en UCLA-forskare.
Ferroptos kan blockera melanomens flykt
Prof. Graeber och team analyserade också de olika nivåerna av läkemedelskänslighet som motsvarade differentieringsstadier. Forskarna sökte efter läkemedel som kan användas antingen separat eller i kombination för att rikta in sig på olika stadier av melanomdifferentiering.
Forskarna upptäckte "en ökad känslighet för ferroptosinduktion med graden av differentiering." Ferroptos är en form av celldöd som kan utlösas och skiljer sig från den naturligt förekommande apoptosen - det vill säga den normala celldöd som sker som ett resultat av en organisms utveckling.
Att hitta denna sårbarhet för ferroptos har viktiga terapeutiska konsekvenser, förklarar författarna, eftersom "ferroptosinducerande läkemedel" är ett bra "terapeutiskt tillvägagångssätt för att rikta in differentieringsplasticiteten hos melanomceller för att öka effekten av riktade och immunterapier."
Immunterapier är mer framgångsrika när de används mot differentierade celler än icke-differentierade, förklarar författarna.
"Dessutom kan dessa standardbehandlingar orsaka dedifferentiering, och därmed kan ferroptosinduktion potentiellt blockera melanomceller som försöker ta denna flyktväg i en sambehandlingsmiljö."
Professor Thomas Graeber
