Så HäR BESTäMMER HIV SIG FöR ATT BLI AKTIV

Forskare har funnit den molekylära mekanism som ligger till grund för HIV: s beslut att förbli i ett aktivt eller vilande tillstånd. Detta kan leda till nya terapier som fungerar genom att hålla viruset i ett vilande tillstånd.

Att lära oss mer om HIV: s beslutsprocess kan hjälpa oss att bekämpa det.

Studien, ledd av ett team från Gladstone Institutes i San Francisco, CA, presenteras i en uppsats som nu publiceras i tidskriften Cell.

Resultaten kan också förklara beslut om cellöden som förekommer någon annanstans i biologin - till exempel hur stamceller bestämmer om de ska stanna kvar som stamceller eller differentieras till specialiserade celler, inklusive hjärn- eller hjärtceller, när de delar sig.

Senior studieförfattare Prof. Leor S. Weinberger, chef för Center for Cell Circuitry vid Gladstone Institutes, liknar processen med hur vi "säkrar våra satsningar" när vi fattar beslut om finansiella investeringar.

För att ”skydda mot volatilitet på marknaden” kan vi välja att placera vissa fonder i högriskaktier med potentiellt höga avkastningar och resten i lågrisk- och lågavkastningsoptioner.

"På samma sätt", förklarar han, "täcker HIV sina baser i en flyktig miljö genom att generera både aktiva och vilande infektioner."

HIV-latent reservoar

När den väl kommer in i människokroppen sätter HIV in sitt genetiska material i DNA från "värdens" immunceller. Genom att göra detta kan HIV tvinga cellens maskiner att göra kopior av viruset.

Vissa HIV-infekterade immunceller går dock i vilande eller latent tillstånd och kommer inte att skapa nytt virus. HIV kan gömma sig i denna "latenta reservoar" under lång tid.

Nuvarande HIV-behandlingar är mycket effektiva för att minska mängden aktivt virus i kroppen. De är dock inte så bra på att ta itu med vilande hiv, som kan återaktiveras så snart behandlingen slutar. Detta är en av de främsta anledningarna till att vi ännu inte kan bota hiv.

I tidigare arbete visade professor Weinberger och hans kollegor att HIV-latens "inte är en olycka" utan en avsiktlig "överlevnadstaktik."

Taktiken är ”evolutionärt fördelaktig för viruset”, för på de platser där HIV först kommer in i kroppen finns det inte många immunceller som det kan invadera, och om det dödade dem alla genom att vara fullt aktiva, skulle det inte finnas någon kvar till fortsätta infektionen.

HIV utnyttjar ”genuttrycksbrus”

Genom att sätta några av de celler som den invaderar i ett latent tillstånd, säkerställer HIV att aktivering kan vänta tills dessa celler har förts in i vävnad där det finns många fler målceller, vilket säkerställer en högre chans att överleva och pågående infektion.

Teamet fann att HIV kan generera ett aktivt eller vilande tillstånd genom att dra nytta av ett normalt fenomen inuti celler som kallas "slumpmässiga fluktuationer i genuttryck."

På grund av slumpmässiga fluktuationer i genuttryck, som forskare också kallar "buller", kan två celler med exakt samma genetiska sammansättning producera olika mängder av samma protein. Skillnaden kan vara tillräcklig för att påverka cellens funktion och öde.

HIV uttrycker sina gener inuti värdcellen med hjälp av en mekanism som kallas "alternativ skarvning", som gör det möjligt att skära upp sitt genetiska material och montera det i en mängd olika arrangemang.

Ineffektiv gen splitsning

I sin studie observerade forskarna enskilda celler infekterade med HIV. De fann att viruset använder en typ av skarvning för att kontrollera slumpmässigt brus för att avgöra värdcellens öde - om det är aktivt eller vilande.

"Vi fann," säger den första studieförfattaren Dr Maike Hansen, forskare i prof. Weinbergers grupp, "att hiv använder en särskilt ineffektiv form av skarvning för att kontrollera buller."

"Överraskande, om det fungerade effektivt", fortsätter hon, "skulle denna mekanism ge mycket mindre aktivt virus. Men genom att till synes slösa energi genom en ineffektiv process kan HIV faktiskt bättre kontrollera sitt beslut att förbli aktiv. ”

Med hjälp av modellerings-, genetik- och avbildningsverktyg kunde teamet för första gången identifiera scenen i HIV-livscykeln där splitsningen inträffade.

De fann att den ineffektiva skarven inte inträffar under transkriptionen - som man tidigare trodde - utan efter den.

Transkription är den process genom vilken instruktioner i DNA kopieras till RNA för att berätta för cellmaskiner vad man ska göra eller vilka proteiner man ska göra.

Teamet drar slutsatsen att det att ha en ineffektiv splitsningsprocess är avgörande för virusets överlevnad, och att förbättring av dess effektivitet kan vara ett sätt att besegra det genom att hålla det permanent i ett latent tillstånd.