Att rikta sig mot ett enzym kan behandla cancer, diabetes och fetma
Upptäckten av molekylär akrobatik av ett nyckelcellenzym kan leda till nya behandlingar för cancer och metaboliska sjukdomar som fetma och diabetes.
Cellenzymet kallas PI3KC2A, och även om forskare visste att det kontrollerade många viktiga cellfunktioner, förblev de osäkra på de detaljerade strukturella mekanismerna.
En sak som de visste var att enzymet styr vad som händer i cellmembran när de får externa signaler.
De visste också att det styr hur signalerna påverkar vitala processer inuti cellen.
Dessa processer reglerar bland annat hur celler växer, delar sig och differentierar.
Nu, ett nytt papper som finns i tidskriften Molekylär cell beskriver för första gången hur cellenzymet ändras från ett inaktivt tillstånd inuti cellen till ett aktivt tillstånd i cellmembranet.
Forskarna från Leibniz-Forschungsinstitut für Molekulare Pharmakologie (FMP) i Berlin, Tyskland, tillsammans med kollegor vid universitetet i Genève i Schweiz, har undersökt PI3KC2A under en tid.
Deras nya arbete avslöjar tidigare okända fakta om en avgörande cellmekanism som kallas "receptorupptag". Störningar av processer som involverar denna mekanism är inblandade i sjukdomar som cancer, diabetes och andra metaboliska störningar.
En av de ledande studieförfattarna, Prof. Volker Haucke, från FMP, säger att deras resultat "kan ge ett direkt mål för terapier."
Cellmembran är dynamiska system
Cellmembran gör mycket mer än att hålla ihop cellinnehållet. Om det var allt de gjorde, skulle de inte vara mer än inerta skinn; men närmare titt avslöjar att de är dynamiska system som tätt kontrollerar kemikaliers passage in och ut ur cellen.
Strukturen hos ett cellmembran har beskrivits som ett "hav av lipider" som innehåller flytande proteinkluster som styr membranets "selektiva permeabilitet".
Lipider, som är fettliknande molekyler, är också aktiva i permeabilitetsprocessen. De fungerar som "molekylära omkopplare" för kaskader av kemiska signaler som aktiveras inuti celler. Många av dessa kaskader styr viktiga funktioner som celltillväxt, delning och differentiering.
Enzymer som PI3KC2A har en roll att spela i produktionen av lipiderna som fungerar som molekylära switchar. Därför kan hitta sätt att rikta in dem leda till läkemedel som kan ingripa i dessa processer.
Celldifferentiering är till exempel avgörande för bildandet av nya blodkärl, eller angiogenes, vilket är ett viktigt steg i tumörtillväxt.
Receptorupptag
I tidigare arbeten hade forskarna redan upptäckt mycket om struktur- och cellbiologin hos de processer som involverar PI3KC2A, inklusive dess roll i receptorupptag.
De hade till exempel fastställt att ligander, eller externa kemiska signaler, från utsidan av cellen stimulerar enzymet genom att binda till ytproteiner som kallas receptorer. Sådana ligander inkluderar insulin och tillväxtfaktorer som utlöser signalkaskader inuti celler.
När PI3KC2A är aktiverat möjliggör det en process som kallas endocytos där små påsar eller vesiklar bär de "ligandbundna receptorerna" in i cellens inre.
Väl inne i cellen utlöser de ligandbundna receptorerna signalkaskaderna som styr viktiga cellfunktioner.
Den nya studien är betydelsefull eftersom den avslöjar de detaljerade förändringar som PI3KC2A genomgår i varje steg i denna process.
Aktivt enzym "viker ut sina armar"
Prof. Haucke förklarar att en av de saker som de upptäckte är att när cellenzymet, eller kinaset, är inaktivt och vilar inuti cellen, verkar det "upprullat och ser ut som om det hade lindat sina" armar "runt sig själv."
Han och hans kollegor fann också att enzymet bara blir aktivt när två komponenter i cellmembranet är på samma plats samtidigt.
"När detta händer," säger han, "kan kinas fälla ut sina" armar "och varje" arm "binder till en av de två komponenterna."
Några sekunder efter detta startar processen. Enzymet börjar göra massor av lipidsignaleringsmolekyler som sedan utlöser "upptag av aktiverade signalreceptorer" i cellens inre. I sin tur inledde de kaskaderna som reglerar celltillväxt, delning och differentiering.
Teamet planerar nu att identifiera kandidatmolekyler för läkemedelsutvecklare att ta längre.
"För första gången har vi ett grepp om en mekanism, som så småningom kan göra det möjligt för oss att ändra PI3KC2A-lipidkinasaktivitet."
Prof. Volker Haucke
