Hur orsakar gamla virus MS och andra neurologiska sjukdomar?
Forntida virus har lämnat spår i vårt DNA. Forskare tror att dessa bidrar till neurologiska tillstånd. Kan hämning av våra virala passagerare bana väg för framtida behandlingar?
Transponerbara element, som forskare också kallar transposoner eller hoppande gener, är DNA-sträckor som rymmer förmågan att röra sig runt vårt genom.
Forskare kan spåra en typ av transposon - humana endogena retrovirus (HERV) - till forntida retrovirus som infördes i det mänskliga genomet för miljontals år sedan. HERV utgör cirka 8% av vårt DNA.
Vissa HERV har viktiga funktioner under processer som embryonal utveckling. Men de flesta HERV: er ligger vilande, tysta av DNA-modifieringar.
Ändå, i en nyligen granskad artikel i Gränser i genetik, forskare från Heinrich Heine University i Düsseldorf, Tyskland, beskriver hur vissa HERV kan återaktiveras och orsaka kaos i vår hjärna och centrala nervsystemet.
HERV i neurologiska sjukdomar
Tillbaka 1989 var Hervé Perron, då vid universitetet i Grenoble i Frankrike, den första som identifierade förekomsten av viruspartiklar i cellkulturer isolerade från cerebrospinalvätskan (CSF) hos en person med multipel skleros (MS). Han upptäckte senare att dessa härstammar från ett transposon som heter HERV-W.
Aktivering av denna vilande HERV resulterar i en immunreaktion. HERV-W-kuvert (ENV) RNA och protein finns i ökande nivåer i serum och CFS hos personer med MS, men endast sällan hos dem utan tillstånd.
"Genom att koppla denna HERV-reaktivering till autoimmuna attacker i MS, fann man att HERV-proteiner kan utlösa ett immunsvar mot myelin, vilket utlöser MS-liknande sjukdom i musmodeller", förklarar Patrick Kuery, professor i neurodegeneration och senior recensentförfattare.
Flera utlösare kan återaktivera HERV. En av dem är infektion med vanliga virus, såsom Epstein-Barr-viruset som orsakar smittsam mononukleos, och andra medlemmar av herpesvirusfamiljen.
Forskning tyder också på att immunförmedlare och miljöfaktorer, såsom diet och droger, kan slå på HERVs igen, även om det finns begränsade bevis vid denna tidpunkt.
MS är inte den enda neurologiska sjukdomen där forskare misstänker HERV-inblandning. Ett antal studier har implicerat reaktivering av HERV-K vid amyotrof lateral skleros (ALS), en form av motorisk neuronsjukdom.
När det gäller schizofreni är fallet mindre tydligt.
"HERV-proteiner har rapporterats öka expressionen av schizofreni-länkade gener i odlade humana hjärnceller", förklarar Kuery. "Studier på schizofreni [patienter] visar emellertid inkonsekventa förändringar i HERV-uttryck i hjärnvävnad i blod, CSF och postmortem jämfört med friska kontroller."
Kan deaktivering av HERV förbättra MS?
I MS attackerar immunsystemet myelin, det skyddande skiktet som täcker många nervceller i centrala nervsystemet.
Att reparera denna myelinskada genom att låta cellerna i CNS remyelinera nervceller kan visa sig vara en effektiv strategi för att behandla MS.
Eftersom Perron identifierade HERV-W hos MS-patienter grundade han läkemedelsföretaget GeNeuro och utvecklade en monoklonal antikropp som heter GNbAC1 som riktar sig mot HERV-W ENV-proteinet. Forskare testar för närvarande antikroppen i kliniska prövningar.
I en ny artikel publicerad i Proceedings of the National Academy of Sciences i USA, Kuery, Perron och kollegor grävde djupare in i mekanismen som länkar HERV-W till MS.
Teamet hittade celler som innehöll HERV-W ENV-proteinet i närheten av nervceller i hjärnvävnad hos MS-patienter, särskilt i områden som innehöll kroniska och akuta MS-lesioner.
Dr. Tobias Derfuss, professor i klinisk neuroimmunologi vid universitetet i Basel i Schweiz, var huvudutredare för en av de kliniska prövningarna som undersökte användningen av GNbAC1 i MS och medlem av styrkommittén för en ytterligare prövning.
Skriva in Terapeutiska framsteg vid neurologiska störningar, Säger Dr. Derfuss: "Denna behandlingsmetod för GNbAC1 och konceptet med en HERV-associerad patofysiologi i MS är fortfarande kontroversiell."
Han förklarar att resultaten från de kliniska prövningarna som undersöker GNbAC1 för behandling av MS indikerar att antikroppen inte hindrar immunsystemet från att attackera myelin, vilket innebär att det inte förhindrar MS.
Antikroppen kan å andra sidan kickstarta remyelinering.
”Farmakodynamiska data och avbildningsdata avslöjar inga immunmodulerande effekter av GNbAC1. MR-förändringar under en fas IIb-studie med GNbAC1 är kompatibla med remyelinering. ”
Dr. Tobias Derfuss
MS är en komplex sjukdom och forskare förstår inte helt HERVs biologi. En HERV-modifierande terapeut kan visa sig vara en lovande behandling för människor som lever med MS, men dess verkliga potential återstår att se.
