Nybildad förening ökar immuncancerimmuniteten
Forskare kan ha hittat ett sätt att aktivera kroppens "naturliga mördare-T-celler" i kampen mot cancer. Resultaten kan leda till effektivare behandlingar som hindrar cancer från att spridas.
Den nya studien - nu publicerad i tidskriften Cellkemisk biologi - leddes av kemiprofessor Amy Howell, från University of Connecticut i Mansfield.
I flera år sökte professor Howell och hennes team en förening som skulle aktivera humana immunceller som kallas Invariant Natural Killer T (iNKT) celler.
iNKT-celler ger vårt immunsystem avgörande ammunition i kampen mot infektioner men också mot sjukdomar som cancer, lupus och multipel skleros.
Äldre studier har visat att vissa föreningar kan aktivera iNKT-celler i möss genom att stimulera svaret från en annan typ av immunceller som kallas cytokiner.
Hittills har emellertid uppnå en liknande bedrift i mänskliga celler undvikit forskare - delvis för att aktivering av iNKT-celler frisatte olika typer av cytokiner: vissa stimulerade ett immunsvar, medan andra hämmade det.
Men nu har forskare hittat en väg runt detta konstnär, efter att ha utformat en förening specifikt så att den inte utlöser en motstridig immunreaktion.
Föreningen kallas AH10-7. Prof. Howell säger om det, "Ett av målen inom detta område har varit att identifiera föreningar som framkallar ett mer partiskt eller selektivt svar från iNKT-celler, och vi kunde integrera funktioner i AH10-7 som gjorde det."
AH10-7 lyckas där andra har misslyckats
Den nya föreningen har utformats så att den selektivt riktar sig mot en viss typ av tumörbekämpande cytokin: Th1-cytokiner.
Forskare har försökt uppnå detta i årtionden, med tidigare studier som visar att en syntetisk version av så kallade α-GalCer-ligander - det vill säga ligander som reglerar autoimmuna svar och hur vårt immunsystem reagerar på tumörer - kan bekämpa tumörer hos möss.
För att göra en effektiv syntetisk version av föreningen för människor, gjorde professor Howell och hennes team två huvudändringar i den.
Först och främst tillsatte de en hydrocinnamoylester till sockret i liganden, vilket stabiliserade det och förstärkte dess förmåga att aktivera iNKT-celler genom att hålla det nära ytan av antigenmolekyler.
För det andra ändrade de basen av molekylen, vilket gjorde att föreningen riktade sig till Th1-cytokiner.
Båda dessa förändringar fungerade synergistiskt för att göra föreningen effektivare för att aktivera humana iNKT-celler, förklarar professor Howell.
AH10-7 fungerar i möss med mänskliga celler
Motsvarande studieförfattare Jérôme Le Nours, en strukturbiolog vid Monash University i Melbourne, Australien, förklarar tekniken som de använde för att se föreningen fungera.
"Genom att exponera en kristalliserad form av det molekylära komplexet för en röntgenstråle med hög intensitet vid den australiska synkrotronen", säger Le Nours, "kunde vi få en detaljerad 3-D-bild av det molekylära samspelet mellan den oföränderliga naturliga mördaren T-cellreceptor och AH10-7. ”
”Detta gjorde det möjligt för oss att identifiera de strukturella faktorer som är ansvariga för AH10-7s styrka i att aktivera iNKT-celler. Denna värdefulla insikt kan leda till utvecklingen av ännu effektivare anti-metastaserande ligander, tillägger han.
Slutligen testade forskarna också föreningen hos möss som hade modifierats genetiskt för att replikera svaret från humana iNKT-celler. AH10-7 lyckades med att stoppa melanomceller från att växa och sprida sig.
Studie medförfattare José Gascón, docent i kemi vid University of Connecticut, sammanfattar resultaten.
"Vi syntetiserade en ny förening, demonstrerade dess effektivitet med biologiska data och lärde oss mer om dess interaktioner med proteiner genom röntgenkristallografi och beräkningsanalys."
"Vi tillhandahåller protokoll så att andra forskare kan rationellt utforma relaterade molekyler som framkallar önskade svar från iNKT-celler", tillägger han.
