Ny molekyl kan hindra Alzheimers spridning
En förening som kallas cambinol visar ett stort löfte som ett framtida Alzheimers läkemedel. Molekylen har stoppat spridningen av det giftiga hjärnproteinet tau i cellkulturer och möss.
Ett hjärnprotein som kallas tau är känt för att spela en nyckelroll i utvecklingen av Alzheimers sjukdom.
Våra hjärnceller har ett ”transportsystem” gjort av raka, parallella ”vägar”, längs vilka livsmedelsmolekyler, näringsämnen och kasserade delar av celler kan färdas.
I en frisk hjärna hjälper proteinet tau att dessa spår håller sig raka. Men i Alzheimers byggs proteinet upp till onormala nivåer och bildar skadliga strukturer som kallas trassel.
Ursprungligen bildas dessa trassel i hjärnområden som är viktiga för minnesbildning, men när sjukdomen fortskrider fortsätter trasslarna att spridas i resten av hjärnan.
Men forskare vid University of California, Los Angeles (UCLA) kan nu ha hittat ett sätt att stoppa spridningen av dessa skadliga trasslar.
Deras nya studie - publicerad i tidskriften Biokemisk och biofysisk kommunikation - visar hur en liten molekyl som kallas cambinol hindrar tau-trassel från att migrera från cell till cell.
Senior studieförfattare Varghese John, docent i neurologi vid UCLA, kommenterar betydelsen av resultaten och säger: ”Över 200 molekyler har testats som sjukdomsmodifierande Alzheimersbehandling i kliniska prövningar, och ingen har ännu uppnått den heliga gralen. ”
"Vår artikel beskriver ett nytt tillvägagångssätt för att sakta ner Alzheimers progression genom att visa att det är möjligt att hämma förökning av patologiska former av tau."
Varghese John
Cambinol blockerar tauöverföring
I en frisk hjärna säkerställer tau-proteinet att spåren förblir raka genom att binda till mikrotubuli, som bildar cellens skelett.
Men i Alzheimers lossnar tau och ”faller av” från skelettet och skapar så kallade neurofibrillära trasslar istället, vilket får hjärncellerna att dö.
Situationen förvärras när dessa hjärnceller fortsätter att stänga tau-klumpar, eller aggregat, i små fickor som sedan migrerar och ”rotar” i den omgivande friska vävnaden.
Dessa små lipidfickor, eller vesiklar, kallas exosomer. De säkerställer fortsatt spridning av tau-trassel. Men tänk om det fanns ett sätt att blockera själva bildandet av dessa "bärväskor" för det giftiga tau-proteinet?
Analysera tau-proteinets beteende in vitro (i cellkulturer) och in vivo (med hjälp av musmodeller) fann forskarna att cambinol har förmågan att göra just det: det kapar överföringen av tau genom att blockera ett enzym som kallas nSMase2, vilket är nyckeln för att producera de tau-bärande exosomerna.
I ett experiment använde forskarna tau-bärande celler som erhållits efter döden från hjärnan hos människor som hade haft Alzheimers. De blandade dessa celler med taufria celler.
Tauaggregaten fortsatte att spridas i cellerna som inte hade behandlats med kambinol. Men hos de som fick behandlingen var de nya och friska cellerna inte "förorenade" med tau.
Mot nya Alzheimers läkemedel
Forskarna tror att dessa hoppfulla resultat beror på att kambinol hämmar aktiviteten hos nSMase2-enzymet, och att denna mekanism kan ge en bra grund för framtida läkemedelsutveckling.
I ett andra in vivo-experiment såg forskarna faktiskt att enzymets aktivitet minskade i hjärnan hos möss som behandlades med kambinol. Detta var särskilt lovande.
"Att få molekyler i hjärnan är ett stort hinder, för de flesta läkemedel tränger inte in i blod-hjärnbarriären", förklarar John. "Nu vet vi att vi kan behandla djur med kambinol för att bestämma dess effekt på Alzheimers patologi och progression."
Såvitt författarna vet, var detta den första studien som visade att kambinol undertrycker aktiviteten hos nSMase2-enzymet. Resultaten för oss närmare nya behandlingar för Alzheimers sjukdom, liksom för andra tillstånd som kännetecknas av tau-aggregat.
"Att förstå vägar är det första steget mot nya läkemedelsmål", säger studieförfattare Karen Gylys, UCLA-professor i omvårdnad.
"Med kambinol i handen har vi ett användbart verktyg för att förstå cellulära vägar som möjliggör spridning av taupatologi."
Karen Gylys
Forskarna arbetar nu med att designa läkemedel som gör kambinol mer potenta, och de är hoppfulla att deras arbete kommer att visa sig vara framgångsrikt hos djur.
Om så är fallet kommer nästa steg att testa de nya läkemedlen i kliniska prövningar på människor.
