Kan denna nya upptäckt hjälpa oss att eliminera hjärncancer?
Glioblastoma multiforme är den vanligaste typen av hjärncancer, med "inbyggda" försvarsmekanismer som ger den motståndskraft. Kommer nya upptäckter om försvaret att hjälpa till att eliminera denna cancer mer effektivt?
Glioblastoma multiforme (GBM) är en typ av hjärncancer som utvecklas från icke-neuronala celler som finns i centrala nervsystemet.
National Cancer Institute (NCI) uppskattar att det kommer att finnas 23880 nya diagnoser av GBM och andra cancerformer i centrala nervsystemet i USA under 2018.
GBM är utmanande att behandla. Detta beror på att cellerna som bildar det ofta är terapiresistenta och att skadorna de gör på intilliggande frisk vävnad vanligtvis är permanenta eftersom hjärnan inte lätt kan reparera sig själv.
Det är därför forskare från Virginia Commonwealth University i Richmond har studerat de mekanismer genom vilka cancerceller skyddar sig själva, i hopp om att identifiera nya sätt att störa dem som kan leda till förbättrade behandlingar i framtiden.
I en studie - vars resultat nu publiceras i PNAS - forskarna kunde identifiera mekanismen genom vilken gliomstamceller undviker celldöd och hur man stör dem.
Hur cancerstamceller undviker förstörelse
Studieförfattaren Paul B. Fisher och teamet förklarar att stamceller från gliom kan undvika anoikis, vilket är en typ av celldöd (eller apoptos) som uppstår när en cell lossnar från den extracellulära matrisen. Detta är "byggnadsställning" som stöder celler och hjälper till att reglera stamcellsdifferentiering och homeostas.
Gliomstamceller motstår anoikis genom skyddande autophagy, där cellerna "äter" och "återvinner" sin egen cellulära detritus.
Vad forskarna upptäckte var att i fallet med gliomstamceller regleras skyddande autofagi av en gen som heter MDA-9 / Syntenin, som ursprungligen identifierades av Fisher.
Denna gen, som Fisher och andra tidigare har visat, råkar också vara överuttryckt i många olika typer av cancer.
I denna studie kunde teamet konstatera att inhibering av MDA-9 / Syntenin-uttryck tycktes inaktivera gliomstamcells försvarsmekanism.
"Vi upptäckte att när vi blockerade uttrycket av MDA-9 / Syntenin förlorar gliomstamceller sin förmåga att inducera skyddande autofagi och ge efter för anoikis, vilket resulterar i cancercellsdöd."
Paul B. Fisher
Specifikt märkte Fisher och forskningssamarbetaren Webster K. Cavenee - vid University of California, San Diego - tillsammans med sina kollegor att MDA-9 / Syntenin stöder autofagi genom att aktivera en annan gen, BCL2, som är ansvarig för att inducera och hämma celldöd.
Stör den självskyddande mekanismen
Men MDA-9 / Syntenin stöder inte bara autofagi; den håller den på nivåer som är tillräckligt låga för att inte bli giftiga och destruktiva för gliomstamcellerna. Detta görs genom epidermal tillväxtfaktorreceptor (EGFR) signalering.
EGFR-signalering är viktig för att reglera "tillväxt, överlevnad, proliferation och differentiering" av celler, och överdriven signalering har bevisats av flera studier för att stödja tumörtillväxt i flera typer av cancer.
Men, förklarar Fisher, "I frånvaro av MDA-9 / Syntenin kan EGFR inte längre upprätthålla skyddande autofagi."
"I stället," fortsätter han, "uppstår högt förhöjda och ihållande nivåer av toxisk autofagi som dramatiskt minskar cancercellöverlevnaden."
Enligt forskarna är detta första gången som denna komplexa koppling mellan skyddande autofagi och undvikande av anoikis har undersökts i GBM.
"Detta är den första studien som definierar en direkt koppling mellan MDA-9 / Syntenin, skyddande autofagi och anoikisresistens", förklarar Fisher och noterar att forskarna som är involverade i studien "[är] hoppfulla [att] de kan utnyttja denna process att utveckla nya och effektivare behandlingar för GBM och eventuellt andra cancerformer. ”
I ytterligare experiment använde Fisher och team humana GBM-celler och gliomstamcellkulturer för att visa att undertryckandet av MDA-9 / Syntenin-expression blockerade cancerns självskyddande mekanism.
Detta sågs återigen i musmodeller av humana gliomstamceller, i vilket fall forskarna observerade en ökning av överlevnad efter inhiberingen av MDA-9 / Syntenin-uttryck.
I framtiden är deras mål att verifiera om den skyddsmekanism som de upptäckte i denna studie också förekommer i stamceller som finns i andra typer av cancer.
Och de kommer att fortsätta att utveckla nya sätt att hämma MDA-9 / Syntenin, vilket de hoppas kan leda till förbättrad cancerbehandling.
