Aggressivt melanom: Cirkulärt RNA förklarar spridning
Forskare har zoomat in på de fina molekylära och epigenetiska mekanismerna som förklarar den aggressiva spridningen av melanom.
Tillsammans med DNA och proteiner är RNA en av de tre nödvändiga makromolekylerna som är nödvändiga för alla livsformer.
Den typiska processen på grundval av alla kända livsformer består av tre steg: Den genetiska informationen från vårt DNA - som fungerar som "blueprint" för cellen - omvandlas till en RNA "fotokopi", som i sin tur hjälper till att skapa proteiner som krävs av cellen.
De flesta RNA är i linjär form. Vissa RNA-molekyler är emellertid cirkulära. Dessa kallas cirkulära RNA (circRNA).
Linjärt RNA kodar proteiner, men väldigt få cirkRNA har tydligt förstått funktioner. I själva verket börjar det medicinska samfundet först nu att belysa circRNAs bidrag till normal fysiologi och sjukdom, skriver författarna till en ny uppsats.
Så, vilken roll har cirkRNA i spridningen av melanom? Seniorstudieförfattare Eva Hernando, Ph.D. - en docent vid Institutionen för patologi vid New York University (NYU) Langone Health - och kollegor gick ut för att undersöka.
Frågan är viktig, förklara forskarna i deras Cancercell studie, eftersom metastatisk spridning är orsaken till 90% av dödsfall relaterade till cancer. Det avgörande ögonblicket då cancer sprider sig till en metastatisk punkt kan avgöra resultatet för en person med cancer.
Melanom är en bra modell för att undersöka mekanismerna bakom metastaser, eftersom dess spridning är särskilt aggressiv: Metastas kan uppstå från primära tumörer på bara några millimeter.
Genetiska fel förklarar hur melanomcancerceller uppstår från normala celler, men DNA-fel berättar inte hela historien när det gäller att förklara hur cancern sprider sig, säger forskarna.
Hur ett cirkRNA kan driva eller stoppa metastaser
Så i den nya studien genomförde Hernando och team experiment i cellkulturer från humana melanomvävnader och musmodeller för att undersöka rollen av circRNA.
Analyserna avslöjade att en cirkRNA kallad CDR1as är nyckeln. När epigenetiskt tystas främjar denna molekyl spridningen av cancer, och när den aktiveras hämmar den cancerens aggressiva spridning.
Tidigare studier, skriver författarna, har antytt en potentiell funktion hos circRNA: de kan binda till proteiner som sedan fäster vid RNA och påverkar cellulära funktioner.
I denna specifika studie visade forskarna att metastaser inträffar när interaktionen mellan CDR1as och ett sådant RNA-fästande protein störs. Det RNA-bindande proteinet kallas IGF2BP3.
Hernando och kollegor tystade CDR1as för att se hur det skulle påverka metastaser. De såg att när CDR1as stängdes av strömmade det RNA-bindande proteinet IGF2BP3 fritt och främjade metastaser.
Däremot, när den är aktiverad, ansluter CDR1as till IGF2BP3, vilket förhindrar att den avviker till andra pro-metastatiska proteiner.
"Vi hittade CDR1as hindrar ett känt pro-cancerprotein som heter IGF2BP3, vilket avslöjar en ny funktion av CDR1as som kan ha terapeutiska konsekvenser", förklarar den första studieförfattaren Douglas Hanniford, Ph.D., en instruktör vid Institutionen för patologi vid NYU Langone Health .
Teamet avslöjade också de epigenetiska mekanismerna genom vilka CDR1as tystades och inte längre producerades i melanomceller.
Epigenetiska förändringar i gener påverkar deras funktion utan att ändra deras DNA-kod.
"Vår studie ger ny insikt i det aggressiva beteendet hos melanom, och [det] är den första som exponerar ett cirkRNA som en suppressor av metastaser."
Eva Hernando, Ph.D.
