AKUT MYELOID LEUKEMI: NY BEHANDLING öVERVINNER KEMOTERAPI

Forskare har avslöjat ett nytt sätt att övervinna kemoterapiresistens vid akut myeloid leukemi. Om genombrottet i laboratoriet översätts till kliniken kan det avsevärt förbättra överlevnadsutsikterna för personer med sällsynt blodcancer.

Ett sådant genombrott kan innebära en bättre chans att överleva för personer med AML.

Utredare från Ottawa Hospital och University of Ottawa, båda i Kanada, såg att brist på ett protein som kallas MTF2 hjälper till att förändra genuttryck i akut myeloid leukemi (AML) celler på ett sådant sätt att de kommer att utveckla resistens mot kemoterapi.

MTF2-bristfälliga AML-celler, fann forskarna, överuttrycker en cancerfrämjande gen som kallas MDM2. Det blockerar tumörundertryckarproteinet p53 och stör cellcykelprocessen som leder till celldöd när kemoterapi skadar celler.

De testade sedan effekten av blockering MDM2 i en musmodell av kemoresistent AML. Alla möss som fick behandlingen tillsammans med kemoterapi överlevde och visade "fullständig remission", medan de som endast fick kemoterapi dog.

En rapport om studien - tillsammans med en detaljerad redogörelse för de bakomliggande genuttrycksmekanismerna involverade - finns nu i tidskriften Cancer Discovery.

Studieförfattaren William Stanford, som är senior seniorstudent, som är professor vid University of Ottawa och också arbetar som seniorforskare vid Ottawa Hospital, säger att teamet "sprängdes bort" av resultaten.

"Om dessa resultat," fortsätter han, "håller i kliniska prövningar, kan vi få en ny behandling för människor som nästan säkert skulle dö av sin sjukdom idag."

AML och kemoresistens

AML är en blodcancer som börjar i benmärgen, det är där kroppen skapar nya blodkroppar. Cancer sprider sig snart i blodomloppet. I vissa fall kan det också spridas till andra delar av kroppen, såsom lever, mjälte, lymfsystem, testiklar, hjärna och ryggmärg.

Även om det är sällsynt är AML den vanligaste blodcancer hos vuxna. Det slår vanligtvis efter 45 års ålder, men det kan också påverka yngre människor, inklusive barn. Den genomsnittliga risken för att utveckla AML under en livstid i USA är cirka 0,5 procent.

Enligt American Cancer Society (ACS) kommer det att finnas cirka 19 520 nya fall av AML i USA 2018 och cirka 10 670 dödsfall på grund av sjukdomen.

Att övervinna resistens mot kemoterapi är en stor utmaning vid behandling av AML. De flesta som dör av sjukdomen ger efter på grund av kemoresistens. Cirka en tredjedel av människorna svarar inte alls, medan 40–50 procent kanske svarar först, men sedan återkommer deras cancer.

I tidigare arbete hade professor Stanford och hans team upptäckt att MTF2 var viktigt för blodtillverkning. De inrättade den här nya undersökningen för att utforska proteinets roll i cancer.

MTF2 hjälper till att blockera cancerfrämjande gen

Med hjälp av prover som tagits från personer med AML upptäckte teamet att chansen att fortfarande leva 5 år efter att kemoterapi startade var tre gånger högre hos dem som hade "normal MTF2-aktivitet" i sina AML-celler jämfört med de med låg aktivitet.

Först tänkte de på att använda MTF2 som en biomarkör för att identifiera vilka personer med AML som skulle kunna dra mest nytta av experimentella behandlingar.

"Men då," förklarar professor Stanford, "började vi tänka att om vi kunde förstå vad MTF2 gjorde, kanske vi kunde använda denna information för att utveckla en ny behandling."

De grävde sedan djupare in i aktiviteterna i MTF2 och avslöjade att proteinet förändrade genuttryck genom att möjliggöra att kemiska taggar placerades nära den cancerfrämjande genen MDM2. Taggarna minskar expressionen av genen.

När teamet exponerade AML-celler med normal MTF2-aktivitet för kemoterapi, upplevde de det normala ödet för skadade celler: en typ av programmerad celldöd som kallas apoptos. Detta berodde på närvaron av MTF2 aktiverade den kemiska taggen som hämmar MDM2.

AML-celler med låg MTF2-aktivitet hade dock inte möjlighet att placera taggar i närheten MDM2 och minska dess uttryck. Därför gick de inte in i celldödsvägen och fortsatte att leva och dela, även när teamet utsatte dem för stora mängder kemoterapi.

MDM2 blockerare med kemoterapi

Forskarna testade sedan läkemedel som blockerar MDM2 på musmodeller av AML. De designade modellerna med kemoresistenta AML-celler från människor.

Alla möss som fick både MDM2 blockerare och kemoterapi överlevde 4-månadersstudien, medan de som endast fick kemoterapi dog.

Co-senior studieförfattare Dr Caryn Y. Ito, en seniorforskare vid Ottawa Hospital, säger att de är mycket uppmuntrade av de prekliniska uppgifterna från djurstudien.

Det finns fortfarande mycket arbete att göra, som att hitta rätt läkemedel för en prövning och utveckla ett test för att identifiera patienter som mest sannolikt kommer att svara på den experimentella behandlingen.