Varför misslyckas antidepressiva medel för vissa?
Forskning har avslöjat en biologisk förklaring till varför vissa personer med depression inte svarar på en klass antidepressiva läkare som vanligtvis föreskriver. Det har att göra med grundläggande skillnader i nervcellerna som producerar och använder serotonin.
Serotonin är den kemiska budbäraren som har stor inverkan på känslor av lycka och välbefinnande.
Forskare har länge misstänkt att störningar i serotoninhjärnkretsar är en nyckelfaktor vid allvarlig depressiv sjukdom. Selektiva serotoninåterupptagshämmare (SSRI) är en betydande klass av läkemedel som försöker åtgärda denna störning genom att öka serotoninnivåerna vid nervkorsningar.
Men av skäl som har varit oklara fungerar SSRI inte för cirka 30 procent av personer med svår depression. Nu kan forskare från Salk Institute for Biological Studies i La Jolla, CA och Mayo Clinic i Rochester, MN, ha löst mysteriet.
A Molekylär psykiatri I artikeln beskrivs hur man genom att studera celler från hundratals personer med svår depression upptäckte skillnader som kan förklara motstånd mot SSRI.
"Dessa resultat", säger seniorstudieförfattaren Fred H. Gage, som är president för Salk Institute och också professor i deras genetiska laboratorium, "bidrar till ett nytt sätt att undersöka, förstå och hantera depression."
Han och hans kollegor tror att deras resultat också ger insikt i andra psykiatriska sjukdomar som innebär störningar i hjärnans serotoninsystem, såsom schizofreni och bipolär sjukdom.
Depression och nervcellsrespons på SSRI
Depression är en ledande orsak till funktionshinder som drabbar alla åldrar och bidrar på ett stort sätt till den "globala sjukdomsbördan", enligt Världshälsoorganisationen (WHO). FN: s byrå uppskattar att det finns cirka 300 miljoner människor världen över som lever med detta utbredda psykiatriska tillstånd.
I USA föreslår National Institutes of Health (NIH) att cirka 17,3 miljoner vuxna, eller 7,1 procent av alla vuxna, under 2017 rapporterade att de hade "minst en större depressiv episod" under de senaste 12 månaderna.
För den senaste studien tog forskarna hudceller från mer än 800 personer med svår depression och förvandlade cellerna till stamceller.
De lockade sedan stamcellerna att mogna till "serotonerga nervceller", som är nervcellerna som utgör hjärnkretsarna för att producera och använda serotonin.
Teamet jämförde serotonerga nervceller från "SSRI-icke-svarande" med de från "SSRI-svarare." De som inte svarade var de individer med depression vars symtom inte visade någon förbättring, medan respondenterna var de vars symtom visade den mest dramatiska förbättringen av behandlingen med SSRI.
I tidigare arbete hade forskarna visat att celler från SSRI-icke-svarande hade fler serotoninreceptorer, vilket fick dem att överreagera på den kemiska budbäraren.
Strukturella skillnader i nervceller
Den nya studien undersökte en annan aspekt av SSRI-svar på cellnivå. Det fann inga skillnader mellan SSRI-responderceller och icke-responderceller när det gäller serotonins biokemi. Det avslöjade dock några grundläggande strukturella skillnader i cellerna.
Dessa skillnader var i form och tillväxt av neuriter - eller projektioner - som bär signaler till och från nervceller.
Utvecklingen av nervsystemet är beroende av stram kontroll av neurittillväxt. Avbrott i denna process, enligt en studie från 2018, kan leda till "utvecklings- och neurologiska störningar."
Teamet fann att nervcellerna hos SSRI-icke-svarande hade mycket längre neuriter än SSRI-responders. Genetisk analys avslöjade också mycket svagare uttryck av generna PCDHA6 och PCDHA8 i celler som inte svarar.
Dessa två gener tillhör protokadherinfamiljen och spelar en nyckelroll i tillväxt och bildning av nervceller och hjärnkretsar.
När de tystade PCDHA6 och PCDHA8 i friska serotonerga nervceller, fann forskarna att dessa också växte ovanligt långa neuriter, precis som nervcellerna hos SSRI-icke-svarande.
Att ha neuriter av fel längd kan störa kommunikationen i serotoninkärnans hjärnkretsar med vissa regioner som har för mycket trafik och andra inte tillräckligt. Detta kan förklara, säger teamet, varför SSRI ibland misslyckas med att behandla allvarlig depression.
"Det här dokumentet", avslutar prof. Gage, "tillsammans med en annan som vi nyligen publicerat ger inte bara insikter i denna vanliga behandling utan föreslår också att andra läkemedel, såsom serotonerga antagonister, kan vara ytterligare alternativ för vissa patienter."
Teamet avser nu att ta en närmare titt på de två protokadheringenerens roll i SSRI-icke-responderande.
"Med varje ny studie kommer vi närmare en mer förståelse av de komplexa, neurala kretsar som ligger bakom neuropsykiatriska sjukdomar, inklusive allvarlig depression."
Professor Fred H. Gage
