'Enkel modifiering' kan hjälpa antibiotika att övervinna resistens
Forskare har utvecklat ett enkelt sätt att ändra antibiotika som kan göra dem mycket kraftfullare mot infektioner orsakade av läkemedelsresistenta mikrober.
Metoden gjorde antibiotikumet vancomycin mycket kraftfullare mot två bakteriestammar som hade blivit läkemedelsresistenta.
Forskarna föreslår att den enkla kemin som är involverad i modifieringen av läkemedlet kan tillämpas på andra antibiotika och till och med på cancerläkemedel.
Ett dokument om ”biokonjugeringsteknik” finns nu i tidskriften Naturkemi.
"Vanligtvis", säger seniorstudieförfattare Bradley L. Pentelute, som är docent i kemi vid Massachusetts Institute of Technology (MIT) i Cambridge, "det behövs många steg för att få vankomycin i en form som gör att du kan bifoga det till något annat, men vi behöver inte göra något mot drogen. ”
Han fortsätter med att förklara att de blandade läkemedlet med en antimikrobiell peptid och fick en "konjugeringsreaktion."
Han och andra vid MIT arbetade med studien med kollegor från Yale University i New Haven, CT, och bioteknikföretaget Visterra, som också är baserat i Cambridge, MA.
Antibiotikaresistens
Antibiotikaresistens utvecklas för att varje gång någon använder ett antibiotikum, överlever en liten population av naturligt resistenta mikrober. Motstånd sprider sig inte bara för att de resistenta bakterierna dominerar utan också för att de delar sin resistens med andra mikrober.
En global översyn som publicerades 2016 föreslog att cirka 10 miljoner liv per år kan vara i fara på grund av ökad antimikrobiell resistens.
Utan effektiva antibiotika kan många medicinska ingrepp - inklusive kejsarsnitt, tarmkirurgi, kemoterapi och ledbyte - utgöra en så hög infektionsrisk att de "blir för farliga" att utföra.
Varje år i USA infekterar antibiotikaresistenta bakterier cirka 2 miljoner människor och är ansvariga för cirka 23000 dödsfall, enligt Centers for Disease Control and Prevention (CDC).
Infektioner på grund av bakterier som har blivit resistenta mot antibiotika är mycket svåra och i vissa fall omöjliga att behandla. Alternativa behandlingar tenderar att kosta mer och har sämre biverkningar.
Personer med dessa infektioner måste ofta stanna på sjukhuset längre och behöver fler besök från läkaren.
'Handtag' för att fästa små proteiner
Kemien för den nya metoden kom från en tidigare upptäckt att aminosyran selenocystein kan fungera som ett "handtag" för att fästa småmolekylära läkemedel, såsom vancomycin, till små proteiner som kallas antimikrobiella peptider, som ingår i immunförsvaret hos de flesta organismer.
När de använde metoden för att fästa peptiderna till vankomycin fann forskarna att de konsekvent fästes på samma ställe på antibiotikumet och producerade molekyler som var kemiskt identiska.
Befintliga metoder för att göra sådana molekyler skulle inte kunna uppnå sådan renhet och skulle behöva mer än ett dussin steg för att förbereda vankomycin för fästning till peptider, notera forskarna.
De testade flera ”konjugat” vankomycin parat med olika antimikrobiella peptider, inklusive en som heter dermaseptin.
Testerna visade att kombinationen av vancomycin med dermaseptin gjorde antibiotika fem gånger mer potent mot den infektiösa bakterien Enterococcus faecalis.
E. faecalis är en stam av Enterokock, ett släkte av bakterier som har framkommit som en viktig infektionsorsak i vårdmiljöer. Urinvägsinfektioner är de vanligaste typerna av infektioner som dessa bakterier orsakar, och den ”snabba ökningen” av deras resistens mot vankomycin har varit ett särskilt bekymmer för läkare.
”Värdefull teknik för samhället”
Dessutom fann teamet att vankomycin kombinerat med en annan antimikrobiell peptid som kallas RP-1 dödad Acinetobacter baumannii, mot vilken vankomycin ensam inte har någon effekt. A. baumannii är också mycket läkemedelsresistent och en vanlig orsak till sjukvårdsrelaterade infektioner.
Tester med cirka 30 andra molekyler, inklusive resveratrol och serotonin, tyder på att metoden enkelt kan koppla peptider till praktiskt taget alla organiska molekyler som har "rätt typ av elektronrik ring", noterar forskarna.
De påpekar dock att de inte testade säkerheten för de modifierade läkemedlen.
De föreslår att deras metod också kan tillämpas på andra typer av läkemedel; till exempel att fästa antikroppar till cancerläkemedel så att de når specifika mål utan att skada frisk vävnad.
Författarna drar slutsatsen:
"Med tanke på dessa resultat tror vi att vår kemi kommer att vara en värdefull biokonjugeringsteknik för samhället och kan leda till generering av terapeutiska konjugatmolekyler."
