Experimentellt läkemedel riktar sig till prostatacancers största svaghet
Ett stort antal män i USA och över hela världen står inför en diagnos av prostatacancer, och i vissa fall är återkommande tumörer så elastiska att de inte svarar på behandlingen. Ny forskning kan ha funnit varför och eventuellt hur man förstör dessa envisa tumörer.
National Cancer Institute (NCI) uppskattar att 164690 personer kommer att få diagnosen prostatacancer under 2018.
De föreslår att mer än 11 procent av männen kommer att få denna diagnos någon gång under sin livstid.
Behandlingar för prostatacancer kan inkludera strålbehandling, hormonbehandling och kemoterapi.
Men tyvärr, i många fall, tumörer som återkommer efter den initiala behandlingen i stort sett inte svarar på behandlingen.
I en milstolpsstudie har forskare från University of California, San Francisco (UCSF) inte bara identifierat de faktorer som gör vissa prostatacancer så motståndskraftiga, men de har också identifierat ett experimentellt läkemedel som kan neutralisera dessa försvar och eliminera tumörerna.
"Vi har lärt oss", säger seniorstudieförfattaren Davide Ruggero, "att cancerceller blir" beroende "av proteinsyntes för att driva deras behov av snabb tillväxt, men detta beroende är också en skyldighet: för mycket proteinsyntes kan bli giftigt. ”
"Vi har upptäckt de molekylära begränsningarna som låter cancerceller hålla sitt beroende under kontroll och visade att om vi tar bort dessa begränsningar brinner de snabbt ut under trycket av deras egen girighet för protein."
Forskarnas resultat publicerades i tidskriften Vetenskaplig translationell medicin.
Aggressiva former styr proteinsyntesen
Tidigare forskning som leds av Ruggero och andra forskare avslöjade att många typer av cancer är "hooked" på proteiner - de innehåller genetiska mutationer som uppmuntrar en hög proteinsyntes. Detta överskott, förklarar forskaren, kan faktiskt utlösa processen för celldöd.
Detta är en del av det cellulära stresssvaret, som omfattar alla förändringar som inträffar i en cell till följd av exponering för stressfaktorer i dess omedelbara miljö.
Detsamma verkar emellertid inte stämma i fallet elastiska prostatacancerceller. Dessa, förklarar Ruggero och team, innehåller ofta inte en, men flera genetiska mutationer som driver en ökad proteinproduktion.
Men i motsats till alla förväntningar utlöser detta inte celldöd i prostatacancer. Så forskarna frågade: hur skyddar dessa cancerformer sin egen integritet, och hur kan vi störa den försvarsmekanismen?
För att svara på denna fråga arbetade forskarna med möss som var genetiskt konstruerade för att utveckla prostatacancer - specifikt tumörer som presenterade ett par genetiska mutationer som hittades i nästan hälften av alla individer med behandlingsresistent prostatacancer.
Dessa mutationer främjar överuttrycket av MYC-onkogenen (som främjar tillväxten av cancer) och hämmar expressionen av genen PTEN (som har kopplats till tumörundertryckning).
Men till teamets förvåning hade prostatacancer som presenterade dessa mutationer också lägre nivåer av proteinsyntes - till skillnad från mindre aggressiva typer av cancer, som endast presenterade en mutation.
"Jag tillbringade sex månader på att förstå om detta faktiskt inträffade, för det är inte alls vad vi förväntade oss", erkänner studieförfattaren Crystal Conn.
Experimentellt hjärnläkemedel visar sig vara effektivt
Vad Conn så småningom förstod var att paren av mutationer som kontrollerade uttrycket av MYC och PTEN, när de sattes ihop, också aktiverade något som kallades "det utvecklade proteinsvaret" på mobilnivå.
Detta svar gör det möjligt för cancercellerna att bli resistenta mot cellulär stress genom att sänka nivåerna av proteinsyntes. Det gör det genom att förvandla ett protein som heter eIF2a, vilket hjälper till att underlätta proteinproduktion, till en annan typ av protein som kallas P-eIF2a. Detta har motsatt effekt: att nedreglera syntes.
Ytterligare analyser utförda på humana prostatacancer tumörer avslöjade att höga nivåer av P-eIF2a var en stark prediktor för negativa hälsoeffekter hos patienter med motståndskraftiga former av cancer.
Så beslutade forskarna att gå vidare och testa om blockering av P-eIF2a-produktion skulle förändra cancercellernas svar på cellulär stress och göra dem utsatta för celldöd.
De samarbetade med Peter Walter, också från UCSF, vars eget forskargrupp fann att en molekyl som kallas den integrerade stressresponsinhibitorn (ISRIB) kan vända effekterna av P-eIF2a.
ISRIB hade inte tidigare ansetts vara ett användbart verktyg vid cancerbehandling. Istället använde Walter och hans laboratorium det som ett läkemedel som kunde vända effekterna av allvarlig hjärnskada hos gnagare.
Mekanismen genom vilken den gör detta är dock troligen genom att uppregulera proteinsyntes i drabbade nervceller.
”Vackert vetenskapligt arbete”
I den nya studien administrerade Conn och hennes team ISRIB till möss med prostatacancer. De testade det också på humana prostatacancercellinjer in vitro.
Resultaten var lovande; molekylen återställde en hög proteinsyntes i aggressiv cancer med kombinerade genetiska mutationer och utsatte dem därmed för ihållande cellulär stress och utlöste apoptos eller celldöd.
Forskarna såg också att ISRIB inte påverkade friska celler som omger cancervävnaden.
Teamet genomförde sedan några experiment på möss som fick transplantationer av human prostatacancervävnad - en process som kallas "patient-härledda xenotransplantat."
De fann att djuren som fick prover av aggressiva tumörer - med MYC / PTEN-mutationerna - svarade mycket bra på ISRIB, och deras tumörer krympte drastiskt.
Möss som fick mindre aggressiva prostatacancer tumörtransplantat upplevde endast en tillfällig bromsning av tumörtillväxten.
"Tillsammans visar dessa experiment att blockering av P-eIF2a-signalering med ISRIB både bromsar tumörprogressionen och dödar också cellerna som redan har utvecklats eller metastaserats för att bli mer aggressiva", förklarar Conn.
Och medförfattare Peter Carroll tillägger: "Detta är vackert vetenskapligt arbete som kan leda till brådskande nya behandlingsstrategier för män med mycket avancerad prostatacancer."
