Självförstörelsessystem i TB-bakterier kan leda till 'perfekt läkemedel
Ny forskning utforskar strukturen i en naturlig självförstörande mekanism som finns i bakterien som orsakar tuberkulos hos människor. Att utnyttja denna mekanism med hjälp av dessa nya resultat kan snart leda till bättre behandlingar.
I USA inträffade mer än 9000 fall av tuberkulos (TB) 2017.
Även om USA har en av de lägsta TB-värdena över hela världen, är sjukdomen fortfarande en av de 10 främsta ledande dödsorsakerna runt om i världen.
Faktum är att Världshälsoorganisationen (WHO) uppskattar att cirka 10 miljoner människor hade TB 2017 och att 1,6 miljoner människor dog som ett resultat.
I ett försök att utveckla mer effektiva läkemedel mot TB, satte ett internationellt forskargrupp ut för att undersöka ett toxin-antitoxinsystem som TB-bakterien naturligt innehåller.
Forskarna - ledd av Annabel Parret, från European Molecular Biology Laboratory i Hamburg, Tyskland - förklarar deras strävan och beskriver sina resultat i tidskriften. Molekylär cell.
Studerar ”toxin-antitoxin” -systemet
Som Parret och hennes team förklarar i sitt papper har bakterieceller ofta ett toxin-antitoxinsystem som spelar en viktig roll i hur bakterierna reagerar och anpassar sig till stressförhållanden. Sådana tillstånd inkluderar svält eller behandling med antibiotika.
Systemet består av ett giftigt protein och "ett toxineutraliserande" motgift "eller antitoxin." Under normala förhållanden blockerar antitoxinet toxinets aktivitet. Men under stressiga omständigheter - som under antibiotikabehandling - bryts antitoxinet snabbt ner och toxinet aktiveras.
Genomet till Mycobacterium tuberculosis har cirka 80 grupper av gener. Av dessa kodar tre gener antitoxiner som är väsentliga för bakteriens liv och goda funktion.
Så, Parret och kollegor zoomade in de toxiner som skulle komplettera dessa tre antitoxinkodande gener i hopp om att de skulle kunna "utnyttja" dem "för att utveckla nya anti-TB-terapier."
Mer specifikt drog forskarna från tidigare studier och valde att fokusera på bara ett av dessa tre toxin-antitoxinsystem.
De valde just detta system eftersom här är toxinens effekt mycket starkare än i andra system: Om ”motgiften” inte är närvarande dödar toxinet helt enkelt TB-bakterien.
Så forskarna undersökte strukturen i detta system. Som Parret förklarar, "Vårt mål var att se [toxin-antitoxin] -systemets struktur, så att vi kunde försöka förstå och till och med manipulera den."
Mot "det perfekta TB-läkemedlet"
Forskarna fann att strukturen i detta system ser väldigt ut som toxinerna från kolera och difteri. "Det ser ut som en diamant och det är mycket stabilt", säger studieförfattare Matthias Wilmanns.
Med hjälp av en musmodell för TB-infektion och antibiotikabehandling studerade de beteendet hos toxin-antitoxinsystemet.
De avslöjade att när toxinet separerar från motgiften blir det aktivt och börjar "äta bort" NAD + -molekyler, som är cellulära metaboliter oumbärliga för cellens liv.
Så småningom dödar den progressiva nedbrytningen av molekylerna alla bakterieceller, en efter en. Forskarna hoppas kunna utnyttja denna naturliga självförstörelsemekanism för att skapa nya, effektivare läkemedel mot TB.
I själva verket förklarar Parret, "Våra medarbetare i Toulouse kunde redan förlänga livstiden för möss infekterade med TB genom att aktivera toxinet på ett kontrollerat sätt."
”Om vi hittar molekyler som kan störa [toxin-antitoxin] -systemet - och därmed utlösa celldöd - hos TB-patienter, skulle det vara det perfekta läkemedlet [...]. Om vi lyckas kan detta vara ett nytt tillvägagångssätt för behandling av tuberkulos och andra infektionssjukdomar. ”
Annabel Parret
