Forskare upptäcker vad som driver inflammation i IBD
Forskare har nyligen identifierat en mekanism som reglerar tarminflammation vid inflammatoriska tarmsjukdomar. Upptäckten kan leda till bättre behandling och diagnos av vissa tillstånd, såsom ulcerös kolit och Crohns sjukdom.
Forskare vid Sanford Burnham Prebys (SBP) Medical Discovery Institute i La Jolla, CA, och Technion-Israel Institute of Technology i Haifa har identifierat en roll för ett protein som heter RNF5, som finns rikligt i celler som täcker tarmen.
De fann att RNF5 kontrollerar aktiviteten hos S100A8, ett protein som redan är känt för att vara en promotor för inflammation.
Genom att manipulera RNF5 gen hos möss, fann forskarna att RNF5 håller S100A8 stabil i tarmfodercellerna och att dess frånvaro frigör den proinflammatoriska kraften hos S100A8.
Forskarna rapporterar sina nya resultat i en studiepapper som presenteras i tidskriften Cellrapporter.
Inflammatorisk tarmsjukdom (IBD) är den allmänna termen för en samling sjukdomar som ihållande inflammerar mag-tarmkanalen eller tarmen.
Det finns två huvudtyper av IBD: Crohns sjukdom, som kan tända någon del av tarmen mellan munnen och anusen; och ulcerös kolit, som främst påverkar tjocktarmen.
Ett ”brådskande behov” av nya IBD-behandlingar
IBD kan orsaka symtom som i sin tur orsakar obehag, smärta och ångest. Dessa inkluderar: diarré, förstoppning, rektal blödning, buksmärta och kramper, och ett plötsligt och brådskande behov av att gå på toaletten.
Enligt Centers for Disease Control and Prevention (CDC) rapporterar cirka 3 miljoner vuxna i USA att de fått diagnosen IBD.
Nuvarande behandlingar fungerar inte i alla fall, och de kan också bli mindre effektiva med tiden.
”Människor med IBD är i akut behov av nya behandlingar”, säger seniorforskaren Ze’ev A. Ronai, professor vid det NCI-utsedda cancercentret vid SBP.
Trots det faktum att det under en tid har varit känt att inflammatoriska proteiner är involverade i IBD, har den underliggande drivmekanismen förblivit ett mysterium.
De senaste fynden har hjälpt till att lösa en stor del av det mysteriet och bör nu leda till mer konsekventa riktade behandlingar.
RNF5 modererar proinflammatorisk S100A8
Prof. Ronai och teamet märkte att möss saknade RNF5 gen hade liten tarminflammation. De utvecklade dock akut kolit när de exponerades för dextran-natriumsulfat, vilket är en förening som inducerar inflammation. Detta test föreslog att RNF5 kan ha en nyckelroll för att stoppa inflammation.
Utredarna sökte sedan efter proinflammatoriska proteiner som RNF5 kan hålla i kontroll och bestämde att den mest troliga kandidaten var S100A8, som redan hade varit knuten till flera inflammatoriska tillstånd och också används som en biomarkör för att hjälpa IBD-diagnos.
De RNF5-raderade möss hade också högre nivåer av S100A8 i blodet och i cellerna som kantade tarmarna. Att ge mössen S100A8-neutraliserande antikroppar stoppade också akuta kolitsymtom, vilket bekräftade proteinets roll för att driva inflammation.
"Våra resultat", säger professor Ronai, "indikerar att RNF5 är det lås som håller ett viktigt inflammatoriskt protein under kontroll."
Att bryta låset är som att öppna "Pandoras låda", tillägger han, och resultatet är att "S100A8 släpps för att orsaka inflammation."
Resultat bekräftade i humana prover
I en sista uppsättning experiment bekräftade forskarna sina resultat i tarmprover. De testade vävnadsprover som hade tagits från tarmarna hos 19 personer med ulcerös kolit och jämförde resultaten med tester gjorda på frisk vävnad.
Testerna avslöjade att låga nivåer av RNF5 och höga S100A8 korrelerade med sjukdomens svårighetsgrad, vilket återspeglade resultaten från RNF5-raderade möss.
Resultaten överensstämmer med tanken att IBD kan svara på läkemedel som antingen inaktiverar S100A8 eller reglerar RNF5, föreslår professor Ronai.
"RNF5 verkar också vara en potentiell prediktor för sjukdomens svårighetsgrad, och kan användas som en diagnostisk markör", avslutar han.
"När vi väl identifierat S100A8 som ett protein reglerat av RNF5 i cellerna som täcker tarmen insåg vi att vi kanske har identifierat en viktig spelare i IBD."
Prof. Ze’ev A. Ronai
