Parkinsons: Att rikta in sig på en ny förening saktar sjukdomen hos råttor
Ny forskning visar att akrolein, en biprodukt av oxidativ stress, är nyckeln till utvecklingen av Parkinsons sjukdom. Att rikta sig mot föreningen visade sig sakta ner tillståndet hos råttor - en upptäckt som snart kan leda till nya läkemedel för sjukdomen.
Parkinsons sjukdom drabbar cirka 500 000 människor i USA, med 50 000 nya fall diagnostiseras varje år.
Villkoret är neurodegenerativt, vilket innebär att nervcellerna i ett hjärnområde som är knutet till motorik och rörelsekontroll gradvis försämras och dör.
Dessa hjärnceller skulle normalt producera dopamin, som är en neurotransmittornyckel för att reglera komplexa rörelser såväl som att kontrollera humör.
Även om nuvarande terapier för Parkinsons involverar läkemedel som Levodopa, som hjärnan kan använda för att skapa dopamin, är orsaken till att dopaminerga neuroner dör i första hand okänd.
Så nu undersökte ett team av forskare som leds av två professorer vid Purdue University i West Lafayette, IN, hypotesen att en produkt av oxidativ stress kan vara en nyckelaktör för denna celldöd och utvecklingen av sjukdomen.
Oxidativ stress äger rum när syreradikaler produceras i överskott, en process som resulterar i en serie skadliga effekter, såsom ökad toxicitet och skada på vårt DNA.
Riyi Shi och Jean-Christophe Rochet, som båda är professorer vid Purdue Institute for Integrative Neuroscience och Purdue Institute for Drug Discovery, ledde gemensamt forskningen, vars resultat publicerades i tidskriften Molekylär och cellulär neurovetenskap.
Studerar akrolein hos råttor
Profs. Shi, Rochet och kollegor använde en modell av genetiskt modifierade råttor för att inducera Parkinsonsliknande symtom och studera beteendet hos deras dopaminerga celler, både in vitro och in vivo.
Forskarna fann att föreningen som kallas akrolein tenderar att byggas upp i hjärnvävnaden hos råttor som drabbats av Parkinsons.
Acrolein, som forskarna förklarar, är en giftig biprodukt av hjärnan som bränner fett för energi. Föreningen kasseras normalt från kroppen.
Intressant dock avslöjade studien att akrolein höjer nivåerna av alfa-synuklein. Detta är det klumpiga proteinet som tros döda dopaminproducerande nervceller eftersom det ackumuleras i ovanliga mängder i hjärncellerna hos dem med Parkinsons eller Lewy kropps demens.
Dessutom producerade acrolein i friska råttor beteendeunderskott som är typiska för Parkinsons. Så, nästa, ville forskarna se om inriktning på denna förening skulle hindra sjukdomen från att utvecklas.
Att blockera akrolein saktar ner Parkinsons
För detta ändamål genomförde teamet experiment både i cellkulturer och hos djuren och utvärderade deras anatomi och funktionaliteten i deras beteende.
De vände sig till hydralazin, ett läkemedel som används för att behandla blodtryck. Som professor Shi förklarar är hydralazin för övrigt också "en förening som kan binda till akroleinet och ta bort det från kroppen."
Anmärkningsvärt fann forskarna att hämning av akrolein med hydralazin lindrade Parkinsonsliknande symtom hos råttor, som studiens medförfattare rapporterar.
"Acrolein är ett nytt terapeutiskt mål, så det är första gången det visas i en djurmodell att om du sänker akroleinnivån, kan du faktiskt sakta sjukdomsprogressionen [...]."
Prof. Riyi Shi
"Det här är väldigt spännande", säger han. "Vi har arbetat med detta i mer än tio år."
”Vi har visat att akrolein inte bara fungerar som en åskådare vid Parkinsons sjukdom. Det spelar en direkt roll i nervcellernas död, tillägger professor Rochet.
Råttor mot människor: Mot nya läkemedel
Prof. Rochet varnar för att, även om det är lovande, att hitta ett läkemedel som stoppar sjukdomen hos råttor fortfarande är långt ifrån att hitta en motsvarande förening hos människor.
"I årtionden av forskning har vi hittat många sätt att bota Parkinsons sjukdom i prekliniska djurstudier", säger han, "och ändå har vi fortfarande ingen sjukdomsbehandling som stoppar den underliggande neurodegenerationen hos mänskliga patienter."
"Men den här upptäckten får oss längre ner i pipeline för läkemedelsupptäckt, och det är möjligt att en läkemedelsbehandling kan utvecklas baserat på denna information", tillägger professor Rochet.
Även om hydralazin redan används och vi vet att det inte har några skadliga effekter, säger forskarna att det kanske inte visar sig vara det bästa anti-Parkinsons läkemedlet av olika skäl.
"Oavsett", fortsätter Prof. Rochet, "detta läkemedel är ett principbevis för oss att hitta andra läkemedel som fungerar som en rensare för akrolein."
"Det är just av denna anledning", förklarar professor Shi, att "vi söker aktivt efter ytterligare läkemedel som antingen kan sänka akrolein mer effektivt eller göra det med färre biverkningar."
"Nyckeln är att ha en biomarkör för acroleinackumulering som lätt kan detekteras, som att använda urin eller blod", säger han.
”Målet är att vi inom en snar framtid kan upptäcka detta toxin år innan symtomen uppträder och påbörja behandling för att driva tillbaka sjukdomen. Vi kan kanske fördröja uppkomsten av denna sjukdom på obestämd tid. Det är vår teori och vårt mål. ”
Prof. Riyi Shi
