Parkinsons sjukdom: Varför dör hjärnceller?
Forskare har upptäckt att en molekyl som redan är känd för att vara viktig för andra cellfunktioner också kan tjäna som ett mål mot Lewy-kroppar, vilket är de toxiska proteinavlagringar som byggs upp i hjärnan vid Parkinsons sjukdom.
Molekylen, kallad kardiolipin, är en väsentlig membrankomponent i mitokondrier, som är de små kraftverken i celler som ger dem energi och hjälper till att driva deras ämnesomsättning.
Lewy-kroppar är ett kännetecken för Parkinsons sjukdom. De innehåller giftiga kluster av alfa-synuclein och andra proteiner som inte har vikts ordentligt.
I en artikel publicerad i tidskriften Naturkommunikation, forskare från University of Guelph i Kanada beskriver hur de upptäckte ”en ny mekanism” där kardiolipin viker alfa-synuklein.
De fann också att kardiolipin "kan dra" alfa-synuklein ur de giftiga klusterna och återvecka det, "därmed effektivt buffra", eller fördröja, framstegen för proteinets toxicitet.
"Identifiera den avgörande roll som kardiolipin spelar", konstaterar seniorstudieförfattaren Scott D. Ryan, som är professor från universitetets institution för molekylär och cellulär biologi, "för att hålla [alfa-synuclein] funktionellt betyder att kardiolipin kan representera ett nytt mål för utveckling terapier mot Parkinsons sjukdom. ”
Alpha-synuclein-mekanismen är oklar
Parkinsons sjukdom är en hjärna-slösande sjukdom som förvärras med tiden. Tillståndets vanligaste symtom inkluderar tremor, muskelstyvhet, nedsatt balans och koordination och långsam rörelse.
Det har också symtom som inte är relaterade till rörelse, vilket inkluderar - men är inte begränsat till - ångest, depression, sömnstörningar, förstoppning och trötthet.
Det finns mer än 10 miljoner människor som lever med Parkinsons över hela världen, inklusive cirka 1 miljon i USA och 100 000 i Kanada.
Sjukdomen drabbar oftast efter 50 års ålder, men i 10 procent av fallen kan den uppstå tidigare.
Huvudskillnaden mellan Parkinsons sjukdom och andra rörelsestörningar är att den förra orsakas av döden av dopaminproducerande celler i substantia nigra-regionen i hjärnan.
Dopamin är en budbärarmolekyl, eller neurotransmittor, som hjälper till att kontrollera rörelse. Många behandlingar för Parkinsons syfte är att höja hjärnhalten av dopamin.
Även om felaktigt vikta alfa-synuklein är ett inslag i Lewy-kroppar - vars närvaro föregår dopamincellernas död i Parkinsons sjukdom - är den specifika mekanismen något oklar.
Men vad vi vet är att det i sin normala form, alfa-synuclein verkar vara viktigt för en sund funktion i celler.
Exempelvis finns det bevis som tyder på att alfa-synuklein är viktigt för neurotransmittors lagring och återvinning, och det kan också ha en roll i kontrollen av enzymer som höjer nivåerna av dopamin.
Cardiolipins effekt reduceras i hjärnceller
För att ta reda på hur hjärnceller hanterar felaktigt vikta alfa-synuklein utförde professor Ryan och hans kollegor experiment med mänskliga stamceller.
"Vi trodde," säger professor Ryan, "om vi bättre kan förstå hur celler normalt viker alfa-synuklein, kanske vi kan utnyttja den processen för att lösa upp dessa aggregat och bromsa sjukdomens spridning."
Forskarna jämförde normala stamceller med de från personer med Parkinsons sjukdom som bar en muterad version av alfa-synukleingenen.
Genom dessa experiment upptäckte teamet att alfa-synuklein fäster vid mitokondrier inuti hjärnceller, och att kardiolipinet i mitokondrier återfäller proteinet till icke-toxiska former, vilket fördröjer processen för alfa-synuklein-toxicitet.
Forskarna fann också att "buffringskapaciteten minskar" i celler som hade de muterade formerna av alfa-synuklein som ledde till familjär Parkinsons sjukdom.
Således föreslår forskarna att förmågan hos kardiolipin att sakta ner eller stoppa utvecklingen av alfa-synukleintoxicitet så småningom överväldigas och leder till att celler dör hos personer med Parkinsons sjukdom.
De tror att deras resultat kan leda till ett nytt läkemedel som saktar sjukdomsutvecklingen genom att rikta sig mot kardiolipins roll vid vikning av alfa-synuklein.
"Förhoppningen är," säger professor Ryan, "att vi kommer att kunna rädda rörelseunderskott i en djurmodell. Det är ett stort steg mot att behandla orsaken till denna sjukdom. ”
"Baserat på denna upptäckt har vi nu en bättre förståelse för varför nervceller dör i Parkinsons sjukdom och hur vi skulle kunna ingripa."
Prof. Scott D. Ryan
