Parkinsons sjukdom: Forskare hittar nytt mål för att förstöra proteinklumpar
Att blockera ett enzym kan sätta stopp för uppbyggnaden av giftiga proteinklumpar som förekommer i hjärnan hos personer med Parkinsons sjukdom.
Detta var slutsatsen som forskare vid Georgetown University Medical Center (GUMC) i Washington, D.C. nådde efter att ha studerat enzymet, kallat USP13, i hjärnan hos möss och människor.
Studien, som finns i tidskriften Human Molecular Genetics, kan vara den första som förklarar USP13: s roll i den toxiska ansamlingen av proteinklumpar i hjärnan.
Proteinackumuleringarna kallas Lewy-kroppar, och de förekommer också i andra neurodegenerativa sjukdomar, inklusive Lewy-kropps demens och multipel systematrofi.
”Denna studie”, säger huvudförfattare Xiaoguang Liu, en biträdande professor i neurologi vid GUMC, “ger nya bevis för att USP13 påverkar utveckling och clearance av Lewy-kroppsproteinklumpar, vilket tyder på att riktning mot USP13 kan vara ett terapeutiskt mål för Parkinsons sjukdom och andra liknande former av neurodegeneration. ”
Parkinsons sjukdom och Lewy-kroppar
Parkinsons sjukdom är en degenerativ sjukdom som främst påverkar rörelsekontroll. Typiska symtom inkluderar tremor, stelhet och bradykinesi, vilket är en långsam rörelse.
Personer med Parkinsons sjukdom kan också uppleva sömnproblem, ångest, depression, förstoppning och trötthet.
Enligt American Parkinson Disease Association lever cirka 10 miljoner människor världen över med Parkinsons sjukdom. Denna siffra inkluderar cirka 1 miljon människor i USA.
Sjukdomen uppträder huvudsakligen efter 50 års ålder, men det finns en sällsyntare form som kallas tidig debut av Parkinsons som kan utvecklas i en yngre ålder.
Parkinsons sjukdom förstör celler i en hjärnregion som kallas substantia nigra. Nervcellerna i denna region kommunicerar genom att släppa en kemisk budbärare som kallas dopamin. Denna interaktion hjälper till med "finjustering" av rörelsekontroll.
Forskare är inte säkra på exakt vad som orsakar döden av dopaminfrisättande celler i Parkinsons sjukdom, men Lewy-kroppar står högt på deras lista över misstänkta.
Undersökningar efter döden av personer som hade Parkinsons sjukdom har hittat Lewy-kroppar i nervceller eller nervceller i substantia nigra och andra delar av hjärnan.
Ett protein som kallas alfa-synuklein är en primär komponent i dessa giftiga, cirkulära strukturer. Den roll som detta protein spelar i den friska hjärnan är dock något oklar.
Alpha-synuclein och ubiquitin taggar
Vad forskare vet är att när alfa-synuklein bär taggar av det lilla proteinet ubiquitin, kommer enzymer och bär det bort för förstörelse. Processen med att markera proteiner för clearance med ubiquitin-taggar kallas ubiquitination.
Den senaste studien avslöjar att USP13 tar bort ubiquitin-taggarna på alfa-synuclein. Som ett resultat rensar enzymer inte bort proteinet, och det ackumuleras för att bilda giftiga Lewy-kroppar.
Forskarna visade att blockering av USP13 i musmodeller av Parkinsons sjukdom fick Lewy-kroppar att försvinna och hindrade dem också från att bildas igen.
Detta följde upptäckten att hjärnvävnaden efter döden hos personer med Parkinsons sjukdom innehöll höga nivåer av USP13.
Teamet undersökte också förhållandet mellan USP13, alfa-synuklein och ett annat protein som är kopplat till Parkinsons sjukdom som kallas parkin.
USP13 stoppade parkin från att göra sitt jobb
Parkin hjälper till att styra nedbrytningen av proteiner i celler. Det känner av ubiquitin-taggar och riktar det märkta proteinet för nedbrytning. Forskare har identifierat kopplingar mellan vissa former av Parkinsons sjukdom och "förlust av parkinfunktion."
Genom att ta bort ubiquitin-taggarna verkar USP13 hindra parkin från att överföra alfa-synuclein till cellens avfallshanteringsprocess.
Med hjälp av musmodeller av Parkinsons sjukdom visade teamet att både märkning och förstörelse av alfa-synuklein ökade när möss saknade USP13.
Det fanns också mindre förstörelse av dopaminceller i dessa möss och förbättrad motorfunktion.
Forskarna vill nu utveckla en USP13-blockerare som läkare kan använda som en del av en terapi som riktar sig till proteinclearance vid neurodegenerativa sjukdomar, såsom Parkinsons sjukdom.
"Rensning av neurotoxiska proteiner, inklusive alfa-synuklein, kan bero på balansen mellan ubiquitination och de-ubiquitinating."
Xiaoguang Liu, GUMC
