Hur två experimentella Alzheimers-läkemedel vänder åldrandet
Ny forskning på möss avslöjar de mekanismer genom vilka två experimentella läkemedel som kan behandla Alzheimers sjukdom har bredare, anti-aging egenskaper och kan vända åldersrelaterad kognitiv nedgång.
Familjehistoria, gener och vissa livsstilsval påverkar alla människors risk för Alzheimers sjukdom, men ålder är den största riskfaktorn som forskare känner till.
De flesta som får diagnosen Alzheimers är minst 65 år gamla. Faktum är att efter den åldern fördubblas risken för att utveckla tillståndet vart femte år.
Men forskare förstår ännu inte helt, på molekylär nivå, hur åldrande är involverat i att köra Alzheimers.
Tidigare forskning har visat att felaktig glukosmetabolism i hjärnan inträffar före Alzheimers symtom. Cerebral glukosmetabolism minskar ändå med åldern, men i Alzheimers är nedgången mycket allvarligare.
Dessutom har andra studier visat att dysfunktionella mitokondrier i hjärncellerna är ett kännetecken för både normalt åldrande och Alzheimers.
Beväpnad med denna kunskap satte forskare från Salk Institute for Biological Studies och Scripps Research Institute - båda i La Jolla, Kalifornien - ut att testa flera läkemedel under förhållanden som "efterliknar många aspekter av åldersrelaterad neurodegeneration och hjärnpatologi, inklusive energifel och mitokondriell dysfunktion. ”
Antonio Currais, en forskare vid Salk-personal, är den första och motsvarande författaren till det nya papperet, som nu visas i tidskriften eLife.
Välja vilka föreningar som ska testas
Currais och team testade två experimentella läkemedel - kallade CMS121 och J147 - att studier redan visat sig vara ”mycket neuroskyddande” i musmodeller av Alzheimers, möjligen till och med kapabla att vända kognitiv funktionsnedsättning.
Tidigare forskning som först författats av Currais föreslog att föreningarna ökar minnet och "förhindrar vissa åldringsaspekter" hos möss konstruerade för att åldras snabbt, särskilt när de administreras tidigt i livet.
Båda föreningarna är derivat av växter som har medicinska egenskaper. CMS121 härrör från flavonol fisetin, och J147 är ett derivat av en molekyl som finns i curryspice curcumin.
Så även om tidigare tester hade visat att dessa två föreningar hade neuroskyddsfördelar var mekanismerna bakom dessa effekter mindre tydliga.
"[Vi] antog att [föreningarna] kan mildra vissa aspekter av åldrande hjärnmetabolism och patologi via en gemensam väg", skriver Currais och kollegor i sitt nya papper.
Mekanismerna som vänder åldrande
För att testa deras hypotes matade forskarna snabbt åldrande möss med de två föreningarna och använde en multi-omics-metod för att identifiera mekanismerna som spelades.
De matade gnagarna med de två föreningarna när de var 9 månader gamla, vilket är ungefär den mänskliga motsvarigheten till sen medelåldern.
Cirka fyra månader in i behandlingen testade forskarna gnagarnas minne och beteende och undersökte de genetiska och molekylära förändringarna i deras hjärnor.
Experimenten avslöjade att mössen som fick behandlingen hade ett mycket bättre minne än de som inte gjorde det. Det är viktigt att i de behandlade mössen fortsatte generna som är associerade med funktionella, energiskapande mitokondrier att uttryckas under åldrandet som ett resultat av de två läkemedlen.
På en mer detaljerad nivå visade experimenten att det sätt på vilket dessa läkemedel fungerade var att höja nivåerna av en kemikalie som kallas acetyl-koenzym A.
Denna förbättrade mitokondriella funktion, cellmetabolism och energiproduktion, vilket skyddar hjärnceller från de molekylära förändringar som kännetecknar åldrande.
Samtidig motsvarande studieförfattare Pamela Maher, seniorforskare vid Salk, kommenterar resultaten och säger: ”Det [fanns] redan data från mänskliga studier om att mitokondriernas funktion påverkas negativt vid åldrande och att det är värre i sammanhanget av Alzheimers […]. Detta hjälper till att stärka den länken. ”
"Slutsatsen var att dessa två föreningar förhindrar molekylära förändringar som är förknippade med åldrande."
Pamela Maher
Currais delar också några av gruppens planer för framtida forskning och säger: "Vi använder nu en mängd olika djurmodeller för att undersöka hur denna neuroskyddande väg reglerar specifika molekylära aspekter av mitokondriell biologi och deras effekter på åldrande och Alzheimers."
