Hjärtsvikt: Nytt läkemedel kan stoppa sjukdomar och förbättra hjärtfunktionen
Hjärtsvikt uppstår när hjärtat tappar sin förmåga att pumpa blod effektivt. Nuvarande behandlingar kan sakta ner eller förhindra att sjukdomen förvärras, men de kan inte gå tillbaka. Nu har forskare utformat en molekyl som inte bara kan bromsa hjärtsvikt utan också förbättra hjärtats blodpumpningsförmåga.
Forskarna i Brasilien och USA som utvecklade och testade det experimentella läkemedlet har kallat det "SAMβA", vilket är en förkortning för "selektiv antagonist för mitofusin 1-β2PKC-förening."
När forskarna gav det till råttor med hjärtsvikt, stoppade molekylen inte bara sjukdomen från att utvecklas utan minskade dess svårighetsgrad genom att förbättra förmågan hos hjärtmuskeln att dra ihop sig.
Journalen Naturkommunikation har nu publicerat en uppsats om hur forskarna utvecklade SAMβA och testade den på hjärtceller och gnagarmodeller av hjärtsvikt.
"Läkemedlen i nuvarande användning", säger den första studieförfattaren Julio C. B. Ferreira, som är professor vid Biomedical Science Institute vid universitetet i São Paulo i Brasilien, "stoppar sjukdomsprogressionen men får den aldrig att gå tillbaka."
SAMβA fungerar genom att blockera en specifik interaktion mellan proteinerna mitofusin 1 (Mfn1) och beta II-proteinkinas C (β2PKC) vars förening försämrar mitokondrier i hjärtmuskelceller, vilket får cellerna att dö. Mitokondrier är små fack inuti cellkroppar som gör att de kemiska energicellerna behöver fungera och leva.
"Vi visade att genom att reglera denna specifika interaktion kunde vi båda stoppa utvecklingen och få sjukdomen att gå tillbaka till ett mindre allvarligt stadium", förklarar professor Ferreira.
Hjärtsvikt och orsaker
Enligt de senaste siffrorna från Centers for Disease Control and Prevention (CDC) var det cirka 5,7 miljoner människor i USA som levde med hjärtsvikt under 2016.
Kroppens organ och vävnader kräver en konstant tillförsel av syre- och näringsrikt blod för att fungera och förbli vid god hälsa.
Hjärtsvikt uppstår när hjärtets förmåga att pumpa blod inte matchar kroppens behov.
I ett friskt hjärta drar sig hjärtmuskeln samman och pumpar ny syresatt blod in i aortan, varifrån den färdas till resten av kroppen.
Hos en person med hjärtsvikt är hjärtmuskeln svag eller skadad och dras inte samman helt och lämnar lite blod kvar i organet.
Personer med hjärtsvikt känner sig ofta trötta och trötta och kan uppleva andfåddhet när de går i vardagen. De kan också kämpa för att andas när de ligger ner, och de kan gå upp i vikt på grund av svullnad i mage, fotleder, fötter eller ben.
De vanligaste orsakerna till hjärtsvikt är sjukdomar och tillstånd som försvagar eller skadar hjärtat. Dessa inkluderar kranskärlssjukdom, hjärtinfarkt, högt blodtryck och diabetes.
SAMβA 'är selektiv'
Sviktande hjärtan överproducerar proteinet β2PKC. Tidigare arbete av några av forskarna i Brasilien visade att blockering av proteinet förbättrade hjärtfunktionen hos personer med hjärtsvikt.
Men medan β2PKC-hämmare som de använde förbättrad hjärtfunktion, hindrade det också proteinet från att göra andra saker som hjälper hjärtat.
Vad den nya studien visar är att SAMβA "är mer selektiv." Det blockerar bara en specifik interaktion, och det är den som β2PKC har med Mfn1 - den som påverkar mitokondriernas funktion. Det påverkar inte β2PKCs andra interaktioner.
För att visa detta genomförde teamet en serie tester i celler, gnagare och prover av hjärtvävnad från personer med hjärtsvikt.
Det avslöjar att β2PKC byggs upp på mitokondriens yttre vägg och kemiskt förändrar funktionen hos Mfn1 genom att lägga till en fosfatgrupp till den. Detta leder till ”uppbyggnad av fragmenterad och dysfunktionell mitokondri vid hjärtsvikt”, noterar studieförfattarna.
Forskare kallar den process genom vilken β2PKC förändrar Mfn1-fosforylering, och det är en av de "vanligaste" mekanismerna i celler för att förändra proteins funktion.
Teamet experimenterade med olika föreningar för att hitta kandidatmolekyler som kunde blockera denna interaktion mellan β2PKC och Mfn1 för att förhindra den efterföljande skada på mitokondrier.
De identifierade sex molekyler som kunde blockera β2PKC-Mfn1-interaktionen, men av dessa var det bara SAMβA som gjorde det på ett sätt som inte påverkade β2PKCs andra interaktioner.
Tester med mänskliga hjärtceller visade att, liksom de läkemedel som redan används för behandling av hjärtsvikt, kan SAMβA begränsa utvecklingen av sjukdomen.
Men till skillnad från konventionella behandlingar, av vilka många har funnits sedan 1980-talet, gick SAMβA ett steg längre: det förbättrade hjärtcellernas förmåga att dra ihop sig, vilket är viktigt för effektiv pumpning av blod.
Forskarna observerade att SAMβA också minskade en markör för oxidativ stress i hjärtcellerna. Oxidativ stress kan utlösa celldöd om cellen inte kan försvara sig mot den.
I en sista uppsättning tester inducerade laget hjärtsvikt hos råttor genom att provocera en hjärtinfarkt. Till skillnad från råttorna som fick placebo slutade de som fick SAMβA att visa tecken på hjärtsvikt och uppvisade förbättring av hjärtfunktionen.
För att göra framsteg mot en klinisk behandling måste andra team nu testa molekylen självständigt. Det finns också ett behov av att kontrollera dess kompatibilitet med andra läkemedel mot hjärtsvikt.
”Validering och reproduktion av våra resultat av andra grupper är avgörande för processen att utveckla SAMβA för användning vid behandling av hjärtsvikt. Vi kommer att söka partners i den privata och offentliga sektorn för detta ändamål. ”
Prof. Julio C. B. Ferreira
