Cancer: Varför läkemedelsförsök måste förbättras
Forskare fortsätter att utveckla nya läkemedel för att bekämpa cancer, och medan vissa verkligen är effektiva, uppfyller andra aldrig sitt löfte. En ny studie förklarar nu varför många cancerläkemedel kanske inte fungerar som deras utvecklare tror att de gör. Men inom problemet ligger också lösningen.
Cancer drabbar miljontals människor runt om i världen, och i vissa fall svarar det inte på de terapiformer som läkare vanligtvis föreskriver.
Av denna anledning fortsätter forskarna att leta efter allt effektivare läkemedel som kan stoppa cancer i dess spår. Ibland lever dessa nya terapier upp till utvecklarnas förväntningar, medan de ibland faller under.
När sökandet efter förbättrade läkemedel mot cancer fortsätter har en ny studie upptäckt att många av de nya medicinerna som fungerar ofta riktar sig mot andra mekanismer än de som forskarna avsåg dem för.
Detta kan också förklara varför många nya läkemedel inte fungerar.
Resultatet kommer från ett forskargrupp vid Cold Spring Harbor Laboratory i New York, som ursprungligen gick ut för att studera en annan fråga. Jason Sheltzer, Ph.D., och teamet ville ursprungligen identifiera gener som hade kopplingar till låga överlevnadsnivåer bland personer som fick cancerbehandling.
Men detta arbete fick dem att hitta något de inte förväntade sig: att MELK, ett protein som tidigare var kopplat till cancertillväxt, inte påverkar tumörprogressionen.
Eftersom cancertumörer innehåller höga halter av MELK hade forskare trott att cancerceller använde detta protein för att sprida sig. De trodde att genom att stoppa MELK-produktionen skulle detta också bromsa tumörtillväxten.
Sheltzer och kollegor fann dock att detta inte var sant. När de använde specialiserad genredigeringsteknik (CRISPR) för att "stänga av" generna som kodade för MELK-produktion, visade det sig att detta inte påverkade cancerceller, som fortsatte att öka som tidigare.
Om ett terapeutiskt mål som forskare trodde hade så mycket löfte inte fungerade på det sätt som forskare hade förväntat sig, skulle detta också kunna vara fallet med andra terapeutiska mål? "Min avsikt var att undersöka om MELK var en avvikelse", konstaterar Sheltzer.
Falska lokaler för nya droger?
I den aktuella studien - vars resultat visas i tidskriften Vetenskaplig translationell medicin - Sheltzer och kollegor undersökte om den beskrivna ”verkningsmekanismen” för tio nya läkemedel exakt representerar hur läkemedlen fungerar.
Forskare testade alla tio läkemedlen i kliniska prövningar, med hjälp av cirka 1000 volontärer, som alla hade fått en cancerdiagnos.
"Tanken för många av dessa läkemedel är att de blockerar funktionen hos ett visst protein i cancerceller", förklarar Sheltzer.
"Och vad vi visade är att de flesta av dessa läkemedel inte fungerar genom att blockera funktionen hos proteinet som de rapporterades blockera. Så det är vad jag menar när jag pratar om handlingsmekanism, fortsätter Sheltzer.
Forskaren föreslår också att "[i någon mening är detta en berättelse om denna generations teknik." Utredarna förklarar att innan genredigerande teknik blev ett mer utbrett sätt att stoppa proteinproduktionen använde forskare en teknik som gjorde det möjligt för dem att agera på RNA-interferens.
Detta är en biologisk process genom vilken RNA-molekyler hjälper till att reglera produktionen av specifika proteiner. Forskarna förklarar dock att denna metod kan vara mindre tillförlitlig än att använda CRISPR-teknik. Dessutom kan det stoppa produktionen av andra proteiner än de som ursprungligen var avsedda.
Så teamet fortsatte att testa noggrannheten för läkemedlets verkningsmekanism med hjälp av CRISPR. I ett experiment fokuserade de på ett läkemedel under prövning som är tänkt att hämma produktionen av ett protein som kallas "PBK".
Resultatet? "Det visar sig att denna interaktion med PBK inte har något att göra med hur det faktiskt dödar cancerceller", säger Sheltzer.
Hitta den verkliga verkningsmekanismen
Nästa steg var att ta reda på vad läkemedlets verkningsmekanism var. För att göra detta tog forskarna några cancerceller och exponerade dem för det förmodade PBK-riktade läkemedlet i höga koncentrationer. Sedan tillät de cellerna att anpassa sig och utveckla resistens mot det läkemedlet.
”Cancers är mycket genomiskt instabila. På grund av denna inneboende instabilitet skiljer sig varje cancercell i en maträtt från den bredvid den. En cancercell som slumpmässigt förvärvar en genetisk förändring som blockerar läkemedlets effektivitet kommer att lyckas där de andra dödas, förklarar Sheltzer.
”Vi kan dra nytta av detta. Genom att identifiera den genetiska förändringen kan vi [också] identifiera hur läkemedlet dödade cancer ”, fortsätter han.
Forskarna fann att cancercellerna de använde utvecklade sin resistens mot läkemedlet genom att utveckla en mutation i en gen som producerar ett annat protein: CDK11.
Mutationerna innebar att läkemedlet inte kunde störa proteinets produktion. Detta föreslog att CDK11 i stället för PBK kan vara det verkliga målet för det läkemedel som prövas.
"Många läkemedel som testas på humana cancerpatienter slutar tragiskt nog inte att hjälpa cancerpatienter", konstaterar Sheltzer. Han tillägger att om forskare ändrat sättet de gör prekliniska tester på, kan de få en mer exakt förståelse för hur läkemedel fungerar och vem de mest sannolikt kommer att hjälpa till.
”Om denna typ av bevis samlades rutinmässigt innan läkemedel gick in i kliniska prövningar skulle vi kanske kunna göra ett bättre jobb med att tilldela patienter till terapier som sannolikt ger någon fördel. Med denna kunskap tror jag att vi bättre kan uppfylla löftet om precisionsmedicin. ”
Jason Sheltzer, Ph.D.
