Cancer: Använd cellmetabolism för att bekämpa envisa tumörer
En bättre förståelse för ämnesomsättningen i tumörceller som undviker läkemedel kan förbättra cancerbehandlingar, enligt ny forskning från University of Cincinnati i Ohio.
Vissa tumörer är svåra att behandla, för medan de först svarar på cancerläkemedel kan vissa celler överleva och utsäda nya tumörer.
De överlevande cellerna gör detta genom att öka en "självätande" process genom vilken de eliminerar avfall, tar bort felaktiga komponenter och patogener och återvinner viktiga molekylära byggstenar.
Processen, känd som autofagi, levererar avfallet till cellfack som kallas lysosomer. Dessa innehåller olika typer av enzymer för att smälta och bryta ner de olika materialen.
Autophagy är också en överlevnadsmekanism som slås på när näringsämnen är knappa och stängs av igen när näringsämnen är rikliga.
"Vi fann att cellmetabolism signifikant påverkar förmågan att börja autofagi", säger huvudforskare Carol Mercer, docent vid avdelningen för hematologi och onkologi vid University of Cincinnati i Ohio.
Hon och hennes kollegor rapporterar sina resultat - som avslöjar "den dynamiska och metaboliska regleringen av autofagi" - i en artikel som nu publiceras i tidskriften Cellrapporter.
Kontroll av autofagi
Två typer av enzymkontroll autofagi i celler: en är AMP-aktiverat proteinkinas (AMPK), och det andra är däggdjursmål för rapamycin (mTOR).
Behandlingar för vissa cancerformer använder redan läkemedel som utlöser AMPK eller mål-mTOR, och de undersöks också för användning vid annan cancerbehandling.
Av dessa skäl, förklarar Mercer, är det ”viktigt att förstå hur de påverkar denna tumörcellsöverlevnadsväg.”
Varje cell innehåller små kraftverk som kallas mitokondrier som ger energi till cellerna. Energiproduktion i mitokondrier sker i flera steg, var och en involverar ett proteinkomplex. Det första steget använder en som kallas mitokondrie-komplex I.
Människor som har brist på komplex I kan utveckla flera hälsoproblem, inklusive några som påverkar hjärtat, levern, hjärnan och nerverna.
Mercer och hennes kollegor visade att mitokondriellt komplex I också spelar en nyckelroll för att utlösa och öka autofagin och reglera dess varaktighet.
Förebyggande och främjande av autofagi
Forskarna fann att genetiska fel i mitokondrie-komplex I förhindrade autofagi utlöst av mTOR-hämmare. De visade också hur två antidiabetika - fenformin och metformin - hade samma effekt.
Omvänt var det möjligt att öka autofagen med metoder "som ökade mitokondriell metabolism", noterar författarna.
Sammantaget avslöjar studien ny insikt i den dynamiska rollen som cellmetabolism spelar i autofagi och föreslår, enligt Mercer, "nya terapeutiska strategier för cancer, neurodegenerativa och mitokondriella sjukdomar."
Det mesta av arbetet med att upptäcka hur ämnesomsättningen påverkar autofagi och hur man använder den för att öka eller minska processen gjordes med odlade celler.
Det bygger på tidigare arbete av en medlem av teamet, som hade upptäckt att samtidigt som hämning av mTOR kunde behandla levercancer ökade det också autofagi.
"Våra data visar vikten av ämnesomsättning vid reglering av autofagi, ökar vår förståelse för kliniskt relevanta läkemedel som är viktiga för cancer och föreslår nya strategier för att öka eller hämma autofagi."
Carol Mercer
