Cancer: Ny förening ökar kemo, förhindrar motstånd mot behandling
Forskare kan ha hittat ett sätt att stoppa cancerceller från att försvara sig mot kemoterapi. I en ny musstudie hindrade blockering av en DNA-reparationsväg cancerceller från att överleva eller bli resistenta mot behandling.
Graham Walker, American Cancer Society Research Professor of Biology vid Massachusetts Institute of Technology (MIT) i Cambridge, är en av de ledande författarna till den nya uppsatsen.
I sin tidigare forskning studerade professor Walker en DNA-reparationsprocess som cancerceller litar på för att undvika skadorna vid kemoterapi. Denna process kallas translesionsyntes (TLS).
Som forskarna förklarar kan friska celler normalt reparera DNA genom att korrekt ta bort DNA-skador.
Men när celler blir cancerösa kan de inte längre förlita sig på detta normala reparationssystem. Istället använder de TLS, vilket är mindre exakt.
Specifikt använder TLS specialiserade TLS DNA-polymeraser. Polymeraser är enzymer som kan göra kopior av DNA. Normala DNA-polymeraser kopierar DNA exakt, men TLS DNA-polymeraser replikerar skadat DNA på ett mindre exakt sätt.
Varför kemo-läkemedel behöver en boost
Denna "ofullkomliga" DNA-replikationsprocess leder i huvudsak till mutationer som gör cancerceller resistenta mot framtida DNA-skadande behandlingar.
"Eftersom dessa TLS-DNA-polymeraser verkligen är felbenägna, är de ansvariga för nästan all mutationen som induceras av läkemedel som cisplatin", förklarar medförfattare Michael Hemann, docent i biologi vid MIT.
Cisplatin är ett läkemedel mot kemoterapi som läkare ordinerar för att behandla olika former av cancer, inklusive ”cancer i urinblåsan, huvudet och nacken, lungorna, äggstockarna och testiklarna.”
Det fungerar genom att störa DNA-reparation, orsaka DNA-skada och så småningom inducera cancercellsdöd.
Men cancerceller är ofta resistenta mot cisplatin. Läkemedlet har också många biverkningar, såsom "allvarliga njurproblem, allergiska reaktioner, minskad immunitet mot infektioner, mag-tarmsjukdomar, blödning och hörselnedsättning."
Det är därför som forskarna i den nya studien försökte öka läkemedlets kraft. "Det är mycket väletablerat att med de här kemoterapierna i frontlinjen som vi använder, om de inte botar dig, gör de dig värre", säger Hemann.
"Vi försöker få terapin att fungera bättre, och vi vill också göra tumören återkommande känslig för terapi vid upprepade doser", tillägger han.
Pei Zhou, professor i biokemi vid Duke University i Durham, NC, och Jiyong Hong, professor i kemi vid Duke University, är också seniorförfattare till den nya studien, som nu visas i tidskriften. Cell.
1 läkemedel av 10 000 ökar cisplatin
Hemann, Prof. Walker och deras kollegor började med att vända sig till tidigare forskning som de utförde för nästan ett decennium sedan.
Vid den tiden publicerade de två studier som bröt ned mekanismerna som spelades i TLS. De visade att TLS måste störas för att cisplatin ska fungera.
Specifikt fann de att minskning av uttrycket av TLS-polymeras Rev1 med RNA-interferens gjorde läkemedlet cisplatin mycket mer effektivt för att bekämpa lymfom och lungcancer i musmodeller, vilket förhindrade återkommande tumörer från att bli behandlingsresistenta.
I den nya studien screenade de cirka 10 000 läkemedelsföreningar med potential att störa TLS-processen.
De hittade äntligen ett läkemedel som binder tätt till Rev1 och hindrar det från att interagera med andra polymeraser och proteiner som är nödvändiga för att TLS ska uppstå.
Forskarna testade denna förening i kombination med cisplatin i olika typer av humana cancerceller och upptäckte att kombinationen förstörde många fler cancerceller än kemo-läkemedlet ensamt.
Dessutom var cancercellerna som överlevde mindre benägna att bilda nya mutationer som skulle göra dem behandlingsresistenta.
"Eftersom den här nya [TLS] -inhibitorn riktar sig mot den mutagena förmågan hos cancerceller att motstå terapi", förklarar studiens medförfattare och MIT postdoktoral forskare Nimrat Chatterjee, "det kan potentiellt ta upp frågan om canceråterfall, där cancer fortsätter att utvecklas från nya mutationer och tillsammans utgör en stor utmaning vid cancerbehandling. ”
Förening "ökar dödandet av cancerceller"
Därefter testade forskarna läkemedelskombinationen i en musmodell av melanom med humana cancerceller och såg att tumörerna krympt mycket mer när forskarna behandlade dem med läkemedelskombinationen än med enbart cisplatin.
"Denna förening ökade celldödandet med cisplatin och förhindrade mutagenes, vilket var vad vi förväntade oss från att blockera denna väg."
Prof. Graham Walker
I framtiden planerar forskarna att undersöka mekanismerna bakom kombinationens effekter. De syftar till att börja testa det hos människor.
"Det är ett framtida huvudmål att identifiera i vilket sammanhang denna kombinationsbehandling kommer att fungera särskilt bra", säger Hemann.
”Vi hoppas att vår förståelse för hur dessa fungerar och när de arbetar kommer att sammanfalla med den kliniska utvecklingen av dessa föreningar, så när de används kommer vi att förstå vilka [personer] de ska ges till . ”
