Varför blir vissa bröstcancer behandlingsresistenta?

De flesta bröstcancer är östrogenreceptor-positiva, vilket innebär att signaler som tas emot från östrogen, ett hormon, främjar tillväxten av tumörer. För att förhindra att dessa cancerformer sprids ordineras vanligtvis östrogenhämmare. Men vad händer när tumörer utvecklar behandlingsresistens?

I cirka en tredjedel av ER-positiva bröstcancerfall blir tumörerna behandlingsresistenta. Varför är det så?

Studier tyder på att "cirka 70 procent" av alla bröstcancer är östrogenreceptor-positiva (ER-positiva).

Dessa typer av cancer behandlas vanligtvis med läkemedel - såsom tamoxifen och fulvestrant - som antingen sänker hormonnivåerna eller hämmar östrogenreceptorerna för att förhindra att tumörerna sprids. Detta kallas endokrin terapi.

Cirka en tredjedel av de människor som behandlas med dessa läkemedel utvecklar dock motstånd mot dem, vilket negativt påverkar deras överlevnadschanser. De mekanismer som ligger till grund för tumörernas motståndskraft mot terapi är inte väl förstådda och utgör för närvarande en stor utmaning.

Nyligen har dock specialister från Dana-Farber Cancer Institute i Boston, MA, gjort betydande framsteg för att avslöja vad som exakt händer i kropparna hos människor i vilka endokrin terapi inte fungerar.

Dr Myles Brown - chef för Center for Functional Cancer Epigenetics vid Institute - och hans kollegor undersökte hur vissa genmutationer gör cancerceller mer elastiska, vilket underlättar metastasering. Deras resultat, hoppas forskarna, kan så småningom leda till mer effektiva metoder för patienter som inte svarar bra på traditionella behandlingar.

Resultaten av teamets studie publicerades i tidskriften Cancercell.

Mutationerna som hindrar behandlingen

I en tidigare studie såg Dr. Rinath Jeselsohn - som också ledde den nya forskningen - och tidigare team att mutationer av östrogenreceptorgenen i cancerceller till stor del var ansvariga för cancerens motståndskraft mot behandling.

Vid det tillfället observerade forskarna dessa mutationer i metastaserande tumörer hos kvinnor som hade fått endokrin terapi och inte hade svarat på den.

Efter denna upptäckt analyserade Dr. Jeselsohn och hennes kollegor dessa mutationer med hjälp av laboratoriemodeller av ER-positiv bröstcancer och noterade att de stödde cancerns motståndskraft mot läkemedlen tamoxifen och fulvestrant.

Den nya studien avslöjade ytterligare mekanismer som forskare inte tidigare hade varit medvetna om.

Förutom att möjliggöra för tumörerna att anpassa sig till östrogenbrist, var de genetiska mutationerna också ansvariga för att aktivera gener som skulle göra det möjligt för cancertumörerna att spridas ytterligare.

Sådana mutationer - som tillåter gener att få överraskande och nya funktioner - kallas neomorfa mutationer.

Därför är effekten av de genetiska mutationerna dubbelt så att cancertumören kan genomföra två distinkta "attacker" samtidigt.

"[E] även om läkemedelsbehandlingarna väljer tumörer som kan växa utan östrogen", förklarar Dr. Brown, "mutationerna ger också tumören en metastatisk fördel."

Kombinerad terapi för resistenta cancerformer

När de väl noterat effekterna av mutationer på bröstcancertumörer vände sig Dr. Brown och hans kollegor till moderna genredigeringsverktyg - nämligen CRISPR-Cas9 - för att exakt identifiera vilka gener som var kärnan i östrogenreceptorrelaterade förändringar.

Detta avslöjade att en gen i synnerhet, kallad CDK7, kan passa bra som ett mål för nya cancerbehandlingar. Denna gen kodar normalt enzymet cyklinberoende kinas 7.

Dr Brown och teamet intresserade sig särskilt för denna gen som ett mål eftersom befintlig forskning redan har hittat sätt att blockera uttrycket av CDK7.

Nathanael Gray, också från Dana-Farber Cancer Institute, experimenterade med en hämmare för CDK7 för några år sedan. Denna experimentella hämmare kallas THZ1 och den visade potential som ett hjälpmedel för läkemedlet fulvestrant.

Kombinationen av fulvestrant och THZ1 var effektiv både i cellkulturer av ER-positiv bröstcancer och i djurmodeller av sjukdomen och bromsade tumörtillväxten signifikant.

Dr. Brown och hans kollegor tror att genom att sätta ihop två och två genom de kombinerade resultaten från alla dessa studier som leds av Dana-Farber Cancer Institute, kan specialister kunna utveckla effektiva behandlingar för ER-positiva bröstcancer. som inte svarar enbart på endokrin terapi.

"Dessa resultat stöder potentialen i denna kombination som en terapeutisk strategi för att övervinna endokrin resistens orsakad av ER-mutanterna", föreslår forskarna.

Dr Jeselsohn och hennes kollegor försöker för närvarande utveckla lämpliga CDK7-hämmare, och de "hoppas kunna testa dessa läkemedel och utveckla en klinisk prövning för patienter med ER-positiv metastaserad bröstcancer."

none:  högt blodtryck kirurgi läkemedelsindustri - bioteknikindustri