Kan dålig proteinhandel vara en faktor i autism?
Ett protein vars mutationer finns hos personer med autism och andra neuroutvecklingsförhållanden hjälper till att hålla förbindelserna mellan hjärnceller i hjärnan smidiga.
Nyligen publicerad forskning - ledd av Rockefeller University i New York City, NY - avslöjar att proteinet astrotactin 2 (ASTN2) kan trafficera receptorer från nervcellernas ytor och förhindra att de ackumuleras där.
Förbindelser mellan nervceller är väsentliga för hjärnans funktion.
De fungerar eftersom receptorer, som sitter på cellernas ytor, alltid är redo att samarbeta med inkommande neurotransmittorer från andra celler.
Processen är dynamisk och kräver en kontinuerlig cykel av receptorer "på och av" cellmembranet för att säkerställa snabb respons på signaler. Handel med proteiner hjälper till att hålla receptorerna i rörelse.
Den senaste studien, som nu finns i Proceedings of the National Academy of Sciences, har också föreslagit en mekanism genom vilken autismspektrumstörningar (ASD), såsom autism för neuroutvecklingstillstånd, kan uppstå på grund av defekter i ASTN2.
De exakta orsakerna till neuroutvecklingsförhållanden är i stort sett okända, även om många tecken kan spåras till tidig hjärnutveckling. Forskare tror att ursprunget är komplext och involverar genetiska, biologiska och miljömässiga faktorer.
Enligt Centers for Disease Control and Prevention (CDC) har cirka 1 av 68 barn från USA "identifierats med ASD", med pojkar som är mer än fyra gånger mer benägna att identifieras med det än flickor.
Handel med proteiner
I tidigare arbete hade seniorförfattaren Mary E. Hatten, professor i neurovetenskap och beteende vid Rockefeller University, redan funnit att ASTN2 har en människohandelroll under tidig utveckling när celler migrerar.
Närvaron av detta protein i den vuxna hjärnan ledde emellertid huvudstudieförfattaren Hourinaz Behesti, när hon gick med i professor Hattens laboratorium, för att säga att ASTN2 också kan ha en annan roll.
Nivåerna av ASTN2 verkar vara särskilt höga i en hjärnregion som kallas cerebellum. Traditionellt ansågs denna hjärnregion handla om rörelsekontroll, men, rapporterar författarna, "senaste bevis har antydit" att det också kan vara involverat med "icke-motoriska funktioner, inklusive språk, visuospatialt minne, uppmärksamhet och känslor."
Med hjälp av ett elektronmikroskop identifierade utredarna sedan platser för ASTN2-uttryck i lillhjärnan hos möss.
De upptäckte att proteinet huvudsakligen hittades i strukturer som kallas ”endocytiska och autofagocytiska blåsor” som transporterar proteiner inuti nervceller.
Svagare synapser
Forskarna identifierade också några molekyler som binder till ASTN2. Dessa "bindningspartners" inkluderar proteiner som är kända för att handlas inuti nervceller och andra proteiner som hjälper till att bygga synapser.
Synapser är cellstrukturer som gör att neuroner kan skicka elektriska och kemiska signaler till varandra. Teamet hade tidigare också hittat ASTN2 uttryckt i "dendritiska ryggrader" i synapser.
Ökande ASTN2 i musneuroner orsakade en minskning av molekylerna som binder till ASTN2. Detta överensstämmer med tanken att ASTN2 gjorde sitt jobb och handlade med dem bort från cellytan för att brytas ned och återvinnas.
Ytterligare tester visade att celler med högre nivåer av ASTN2 gjorde mer robusta synapser. Detta antyder att otillräcklig ASTN2 - som kan hända om genen som kodar för det muteras - skulle leda till svagare synapser.
Behöver bättre förstå roll lillhjärnan
Studien citerar arbete som utförts vid Johns Hopkins University, där flera medlemmar i en familj med ASD, språkfördröjning och andra neuroutvecklingsförhållanden bar ett antal ASTN2-mutationer.
Utredarna nämner också en separat, stor befolkningsstudie som fann kopplingar mellan ASTN2-mutationer och flera typer av hjärntillstånd.
De drar slutsatsen att deras resultat stöder tanken att störningar i processen som säkerställer lämplig blandning och omsättning av ytproteiner i hjärnceller kan vara en faktor i flera neuroutvecklingsförhållanden.
De säger också att det finns ett behov av att bättre förstå cerebellums roll under dessa förhållanden.
”Människor har precis börjat inse att lillhjärnan inte bara finns där för att kontrollera rörelse och motoriskt lärande. Det har mycket mer komplexa roller i kognition och språk. ”
Professor Mary E. Hatten
