Cancercellernas överlevnadsstrategi besegrade med en ny strategi
Vissa cancerformer kämpar mot regelbundna behandlingar som kemoterapi eller strålbehandling på grund av deras olika "strategier" för överlevnad. Men genom att manipulera cellulära processer har forskare nu hittat ett sätt att kringgå en av cancers självbevarande mekanismer.
Autophagy - en term som betyder "självslukande" på grekiska - är normalt cellens sätt att hålla sig ordnad och funktionell.
Detta beror på det faktum att när autofagi utlöses bryter celler ner de element som inte är användbara längre och "återvinner" material för återanvändning.
Denna process har visat sig ha komplexa konsekvenser för cancerceller; ibland hjälper det att förstöra dem, men andra gånger hjälper det dem att trivas.
Ett sätt på vilket cancerceller använder autofagi "i sitt eget intresse" är att undvika apoptos eller celldöd.
Apoptos och autofagi är beroende av liknande mekanismer för att bryta ner cellulärt material som inte längre är till hjälp. Men medan apoptos tar denna demontering hela vägen och så småningom får cellen att dö, i autofagi, skjuts döden upp genom att återvinna en del av cellmaterialet.
I många fall har forskare upptäckt att kemoterapi och strålbehandling kan öka förekomsten av autofagi i cancerceller, vilket faktiskt tillåter dem att gå in i ett "hiatus" -läge som hjälper dem att undvika celldöd och återuppta sin aktivitet senare.
Medan forskare har studerat vikten av autofagihämmare för att främja apoptos har de underliggande mekanismerna som gör att celldöd kan inträffa när denna återvinningsprocess hämmas varit oklara.
Nu har forskare från University of Colorado Cancer Center i Aurora börjat avslöja några av dessa mekanismer, vilket också har gjort det möjligt för dem att utveckla en ny strategi för att kringgå tumörcells autofagi och utlösa deras död mer effektivt.
Resultaten av studien - som leddes av Andrew Thorburn - har nu publicerats i tidskriften Utvecklingscell.
Autophagy som ”avstängd animation”
I den nya studien förklarar forskarna att den hittills mystiska länken mellan autofagi och apoptos är transkriptionsfaktor FOXO3a, som är ett protein som innehåller "instruktioner" om vad som ska ske på cellulär nivå.
”Problemet,” säger Thorburn, “är detta: många anti-cancerbehandlingar driver cancerceller till randen av döden. Men cellerna använder autofagi för att gå in i ett slags avstängd animation, pausa men inte dö. ”
”Vi vill inte att cancerceller ska pausa; vi vill att de ska dö. Vi visar att FOXO3a kan göra skillnad mellan dessa två resultat. ”
Andrew Thorburn
Det visar sig att FOXO3a spelar en nyckelroll i den cellulära homeostasen relaterad till autofagi - det vill säga det hjälper till att reglera den processen. Intressant är dock att autofagi också hjälper till att reglera nivåerna av denna transkriptionsfaktor.
Med andra ord, när närvaron av autofagi ökar, sjunker FOXO3a-nivåerna och när autofag regleras ned produceras mer FOXO3a, vilket ökar den cellulära återvinningsprocessen. Detta betyder att autofagi förblir på konstanta nivåer, ibland trots kemoterapidrogernas verkan.
Tidigare forskning som utförts vid Thorburns laboratorium avslöjade att ett annat protein - känt som PUMA - är nyckeln till att ”berätta” celler när de ska självförstöra. Nu har Thorburn och team också funnit att FOXO3a kan öka uttrycket för genen som driver produktionen av PUMA.
Lång historia kort, när autofagi hämmas produceras mer FOXO3a, och när det händer hjälper de ökade nivåerna av FOXO3a att öka förekomsten av autofagi i cancerceller igen. Men samtidigt ökar transkriptionsfaktorn närvaron av PUMA, som driver celldöd.
Mekanismen föreslår kombinationsbehandling
Efter dessa upptäckter var forskarna intresserade av att se om de kunde använda dessa mekanismer för att göra cancerceller mer utsatta för apoptos. Deras strategi innebar att man använder autofaginhibitorer tillsammans med ett tumörundertryckande läkemedel som heter Nutlin.
Medan läkemedlet är känt för att hämma tillväxten av cancerceller hade det inte varit knutet till att utlösa celldöd. Så forskarna ville lära sig om apoptos skulle uppmanas mer effektivt genom att para ihop det med autofaginhibitorer.
Anledningen till att Thorburn och kollegor bestämde sig för att testa båda terapierna samtidigt är att både autofaginhibering och Nutlin är kända för att öka produktionen av PUMA, även om de gör det genom oberoende kanaler: FOXO3a respektive en transkriptionsfaktor känd som p53.
"Det vi ville se", säger första författaren Brent Fitzwalter, "är huruvida dessa två saker tillsammans - Nutlin tillsammans med autofaginhibering - skulle öka PUMA förbi tillväxthämningspunkten och till faktisk celldöd."
Efter att ha analyserat en serie tester på cellkulturer och musmodeller av cancertumörer var forskarna glada över att se att denna strategi fungerade som de hoppades att den skulle göra.
"Resultatet var att vi gjorde ett läkemedel som kunde bromsa tumörtillväxten men inte kunde döda cancerceller till ett som nu dödar cellerna."
Andrew Thorburn
Dessa resultat, tillägger forskarna, kan ge grunden för framtida kliniska prövningar som testar denna kombinationsbehandling för att bekräfta dess effekt.
