Kan förändringar i hjärnans energibaner orsaka depression?
Ny forskning har identifierat mutationer i DNA-koden som kan påverka energimetabolismen. Det hittade också en länk till depression.
Världshälsoorganisationen (WHO) beskriver depression som "den främsta orsaken till funktionshinder över hela världen."
Det drabbar mer än 300 miljoner människor runt om i världen.
Experter tror att många faktorer bidrar till major depressiv sjukdom (MDD).
Dessa inkluderar genetik, miljöfaktorer inklusive missbruk, hjärnans fysiologi och immunsystemet.
En teori är att störningar i energimetabolismen i hjärnan kan bidra till att en person utvecklar MDD.
Konceptuellt är detta relativt lätt att följa. Hjärnan har ett mycket högre krav på energi än andra organ. Eventuella störningar i detta finjusterade system kan få drastiska konsekvenser.
Medicinska nyheter idag rapporterade nyligen om en studie där forskare raderade genen Sirt1 i excitatoriska neuroner i framhjärnan hos hanmöss. Resultatet var en kraftig minskning av antalet mitokondrier i dessa celler, åtföljd av depressionsliknande symtom.
Mitokondrier, de så kallade cellcentralerna, är specialiserade fack som omvandlar maten vi äter till den kemiska energi som våra celler behöver för att fungera. Varje cell har många mitokondrier för att säkerställa en smidig energitillförsel.
Om vi minskar antalet eller stör de invecklade metaboliska vägarna, kan celler dö på grund av energisvält.
I en artikel publicerad nyligen i tidskriften Nukleinsyraforskninganvände forskare bioinformatiska verktyg för att identifiera stora mutationer i mitokondriernas genetiska kod. De hittade en signifikant molekylär signatur av dessa i en delmängd av hjärnprover med MDD.
Identifierar nästan 4500 mutationer
Gener i mitokondrierna och vissa i cellens kärna är ansvariga för att hålla kraftverken igång. Mutationer på dessa genetiska platser kan orsaka mitokondriella sjukdomar. En person kan ärva dessa mutationer, men de kan också ackumuleras under sin livstid.
Forskare vet att strykningar, en typ av DNA-mutation där en stor del av genetisk kod saknas, orsakar ett antal mitokondriella sjukdomar.
Ledande studieförfattare Brooke E. Hjelm - en biträdande professor i klinisk translationell genomik vid University of Southern California i Los Angeles - förklarade för MNT att forskare redan hade identifierat cirka 800 sådana strykningar i mitokondriellt genom.
"Så," sa hon, "vad jag gjorde var att jag utnyttjade ett verktyg som redan finns tillgängligt för forskarsamhället som heter MapSplice och utvecklade en process så att den kunde användas för att upptäcka och kvantifiera mitokondriella borttagningar."
Detta projekt genomfördes i Dr. Marquis Vawters laboratorium vid Institutionen för psykiatri och mänskligt beteende vid University of California, Irvine, där Dr. Hjelm avslutade sin postdoktorala utbildning i psykiatrisk genetik.
Dr. Vawter och hans laboratorium har studerat borttagningar av mitokondriellt DNA i flera år, särskilt när det gäller att se hjärnvävnaden hos personer med psykiska tillstånd.
Medan Hjelm var övertygad om att hennes analysverktyg skulle göra det möjligt för henne att identifiera många borttagningar i sina prover, blev hon förvånad över att hitta ganska så många.
I de 93 mänskliga proverna - som kom från 41 avlidna individer - som ingick i studien upptäckte hon nästan 4500 strykningar.
Men inte alla dessa mutationer orsakar nödvändigtvis sjukdom. Om en mutation bara inträffar i ett fåtal av mitokondrierna i en persons cell kan resten av kraftverken ta upp slacken. Om den når en viss tröskel kan cellen dock inte fortsätta fungera normalt.
"En sak som jag tyckte var särskilt intressant var att många av de borttagningar jag upptäckte (särskilt de som identifierats i många prover) tidigare hade identifierats i [de] med mitokondriella sjukdomar", förklarade Hjelm.
”Vad det här betyder,” fortsatte hon, “är att det finns strykningar som tidigare bara hade setts hos en eller några [personer] med en diagnostiserad mitokondriell sjukdom som tyder på att de är sällsynta, när dessa strykningar sannolikt förekommer hos oss alla , de är bara inte tillräckligt höga för att orsaka sjukdom. ”
En delmängd av MDD-prover har borttagningar
Efter att ha utvecklat det nya bioinformatikverktyget bestämde sig Hjelm och hennes kollegor för att svara på följande fråga: Har personer med diagnostiserade psykiatriska tillstånd bevis för mitokondriell dysfunktion i hjärnan?
Av de 41 personer som ingick i studien hade nio en diagnos för MDD.
Hjelm hittade ett stort antal ”högeffektiva” raderingar, som hon kallar dem i studiepapper, i hjärnvävnad från två av individerna med MDD.
"Vad vi ser i våra data är att en delmängd av [personer] med MDD har en stor mitokondriell radering i hjärnan [...]."
Brooke E. Hjelm
Hur exakt kan raderingar orsaka depression?
Enligt Hjelm, ”Grundprincipen skulle vara att dina hjärnceller (nervceller) behöver energi för att fungera och kommunicera med varandra ordentligt, och eftersom dessa celler inte får energi från tillräckligt med friska mitokondrier, kan de inte vidarebefordra meddelanden från en region till en annan eller svara på yttre stimuli som de borde. ”
Hon delade också några av de frågor som återstår, vilket inkluderar att få en bättre förståelse för "vilka hjärnregioner som är mottagliga för detta och [...] vilken andel av [personer] med depression har just detta mitokondriella problem."
Att bestämma vem som bär strykningar i sitt mitokondriella genom kommer att vara ett betydande hinder som teamet kommer att behöva övervinna. Eftersom det inte är praktiskt att ta bort hjärnvävnad för diagnos indikerade Hjelm att nya hjärnbildningsmetoder eller biomarkörtester skulle krävas.
I slutändan hoppas Hjelm att detta kommer att göra det möjligt för vårdpersonal att använda en personlig medicininställning och skräddarsy behandlingar som mest sannolikt kommer att hantera de underliggande molekylära orsakerna till MDD hos dessa människor.
