Åderförkalkning: Kan det finnas den bästa tiden på dagen för medicinering?
För första gången finner forskare att dygnsrytmen påverkar aterosklerosbiologin, vilket är ett tillstånd som kan leda till hjärtinfarkt och stroke på grund av igensatta artärer.
Detta innebär att det kan finnas en bästa tid på dagen för individer som får behandling för åderförkalkning att ta sin medicin, föreslår forskare från Ludwig Maximilian University (LMU) i München, Tyskland.
"Vår studie", konstaterar seniorförfattaren Oliver Söhnlein, professor vid LMU: s institut för kardiovaskulär förebyggande, "visar hur cirkadiska mönster kan användas för tidsinställd terapeutisk intervention, eventuellt med lägre biverkningar och högre effekt."
Han och hans kollegor rapporterar sina resultat i en artikel som nu publiceras i tidskriften Cellmetabolism.
Åderförkalkning och dygnsrytm
Åderförkalkning är ett tillstånd där fettavlagringar byggs upp i artärerna och gradvis får dem att bli hårda och smala. Dessa avlagringar kallas plack, och de är gjorda av fettmolekyler, kolesterol, kalcium och andra ämnen i blodet.
De byggs upp långsamt under många år - till och med årtionden - och begränsar flödet av syre- och näringsrikt blod så att det orsakar hjärtsjukdomar, hjärtinfarkt, stroke och ibland död.
Dygnsrytmer är mönster av biologi och beteende som följer en cykel på cirka 24 timmar. De kan observeras i nästan alla levande saker, från celler och bakterier till växter och djur. Forskare har till och med observerat dem i laboratoriekulturerade celler.
Kontrollen och tidpunkten för dygnsrytmer dikteras av klockgener som instruerar celler hur man gör proteinerna som kör sina biologiska klockor. Kroppens många biologiska klockor hålls synkroniserade av en huvudklocka i hjärnan.
Circadian mönster och kronofarmakologi
Det finns ökande bevis för att biologiska klockor är nära kopplade till hjärt-kärlsystemet. Välkända exempel på detta inkluderar hjärtfrekvens och blodtryck, som är kända för att variera beroende på tid på dagen.
Cirkadiska mönster har också observerats i biologin av blodkärlsvävnad, bildning av blodplättar och uppkomsten av arytmi, hjärtinfarkt, stroke och andra hjärt-kärlsjukdomar. Det finns också bevis för att störning av dygnsrytmen kan vara en riskfaktor för sådana sjukdomar.
Med tanke på att dygnsrytmen är så nära kopplad till biologiska processer, vore det rimligt att anta att det också påverkar läkemedlets effektivitet.
Trots årtionden av forskning om biologiska klockor betraktas dygnsrytmen ”bara sällan av kliniker, läkemedelsutvecklare eller tillsynsmyndigheter.”
Den nya studien handlar om kronofarmakologi, där forskare i allt högre grad undersöker effekten av dygnsrytmen på biologiskt svar på läkemedel.
Immuncellsrekryteringsmönster är dygnsrygghet
Prof. Söhnlein och hans team vid LMU forskar om aterosklerosbiologi på molekylär nivå. De förklarar att när sjukdomen fortskrider samlas immunceller på platserna där plack byggs upp.
Dessa immunceller skickar ut signaler som lockar till ytterligare celler för att försöka ta itu med skadan, men så småningom bryts immunreparationsmekanismen ner och inflammation börjar.
Forskarna noterar emellertid att medan inflammation kan ta år att utvecklas, följer mönstret för "rekrytering" av immunceller bakom inflammationen en dygnsrytm. De bekräftade detta genom att observera möss med åderförkalkning.
De fann att det fanns tider på dagen då antalet vita blodkroppar som anlände till inflammationsstället ökade tre gånger.
Teamet märkte också att denna topp av immuncellaktivitet vid aterosklerotiska avlagringar inträffade 12 timmar ur fas med rekryteringen av vita blodkroppar i "mikrocirkulationen" av små blodkärl.
"Rekryteringen av vita blodkroppar i mikrocirkulationen är viktig för akuta infektioner som t.ex. en lung- eller urinblåsinfektion", förklarar professor Söhnlein.
Konsekvenser för läkemedlets timing
Det här 12-timmarsskiftet kan vara mycket användbart ur behandlingssynpunkt. Läkemedlet bör ges så att det stoppar rekryteringen av immunceller på platsen för aterosklerotisk inflammation, men inte på platser där de är nödvändiga för mikrocirkulation. Kan det ge det vid rätt tidpunkt?
Teamet visade att detta kan fungera genom att testa det i en modell av de tidiga stadierna av ateroskleros.
Först identifierade forskarna den molekylära vägen som rekryterar de vita blodkropparna. Sedan visade de att blockering av den under "aktivitetsfasen" av migrering av vita blodkroppar till aterosklerotiska platser inte påverkade mikrocirkulationsmigrationen.
"Vid vissa tider på dagen reser tre gånger så många leukocyter till centrum för artärinflammation som det är fallet för andra tider."
Prof. Oliver Söhnlein
