Alzheimers: Hur stör tau hjärnceller?
Forskare har hittat en tidigare okänd mekanism där proteinet tau, som är inblandat i Alzheimers sjukdom, skadar hjärnceller genom att störa deras interna kommunikation.
Upptäckten belyser ursprunget till denna vanligaste orsak till demens, vars kännetecken är uppbyggnaden av trassliga tau-proteinfilament i hjärnan.
Fyndet kan också leda till nya behandlingar för Alzheimers och andra sjukdomar som gradvis förstör hjärnvävnad, avslutar forskarna i en artikel om deras arbete som nu finns i tidskriften. Nervcell.
Forskare från Massachusetts General Hospital (MGH) i Charlestown och Johns Hopkins School of Medicine i Baltimore, MD, ledde studien, som syftade till att undersöka hur tau-protein kan bidra till hjärncellsskador.
Alzheimers sjukdom försvinner inte och förvärras med tiden. Det är den sjätte vanligaste dödsorsaken hos vuxna i USA, där uppskattningsvis 5,7 miljoner människor har sjukdomen.
Exakta orsaker till Alzheimers fortfarande okända
Exakt vad som orsakar Alzheimers och andra former av demens är fortfarande ett mysterium för vetenskapen. Bevis tyder på att en kombination av miljö, gener och livsstil är involverad, med olika faktorer som påverkar olika mängder hos olika människor.
De flesta fall av Alzheimers uppvisar inte symtom förrän människor är i 60-talet och äldre. Risken för att få sjukdomen ökar snabbt med åldern efter detta.
Hjärnstudier av personer med sjukdomen - tillsammans med postmortem-analyser av hjärnvävnad - har avslöjat mycket om hur Alzheimers förändras och skadar hjärnan.
”Åldersrelaterade förändringar” inkluderar: inflammation; krympning i vissa hjärnregioner; skapande av instabila, kortlivade molekyler som kallas fria radikaler; och störningar av cellulär energiproduktion.
Hjärnan hos en person med Alzheimers sjukdom har också två kännetecken: plack av amyloidprotein som bildas mellan celler, och fläckar av tauprotein som bildas inuti celler. Den senaste studien gäller den senare.
Förändringar i tau-beteende
Hjärnceller, eller neuroner, har interna strukturer som kallas mikrotubuli som stöder cellen och dess funktion. De är mycket aktiva cellkomponenter som hjälper till att transportera ämnen från cellens kropp ut till de delar som ansluter den till andra celler.
I friska hjärnceller "binder tau-protein normalt till och stabiliserar" mikrotubuli. Tau beter sig dock annorlunda vid Alzheimers sjukdom.
Förändringar i hjärnkemi får tau-proteinmolekyler att komma bort från mikrotubuli och hålla sig till varandra istället.
Så småningom bildar de fristående tau-molekylerna långa trådar, eller neurofibrillära trassel, som stör hjärncellens förmåga att kommunicera med andra celler.
Den nya studien introducerar möjligheten att, vid Alzheimers sjukdom, tau stör ytterligare en mekanism som involverar kommunikation mellan hjärncellens kärna och dess kropp.
Kommunikation med cellkärnan
Cellkärnan kommunicerar med resten av cellen med hjälp av strukturer som kallas kärnporer, som består av mer än 400 olika proteiner och kontrollerar molekylernas rörelse.
Studier av orsakerna till amyotrof lateral skleros, frontotemporal och andra typer av demens har antytt att brister i dessa kärnporer är involverade på något sätt.
Den senaste studien avslöjar att djur- och mänskliga celler med Alzheimers sjukdom har felaktiga kärnporer, och att felet är kopplat till tau-ansamling i hjärncellen.
"Under sjukdomsförhållanden", förklarar medförfattare till studien Bradley T. Hyman, chef för Alzheimers enhet vid MGH, "det verkar som om tau interagerar med kärnporen och ändrar dess egenskaper."
Han och hans kollegor upptäckte att närvaron av tau stör den ordnade strukturen hos kärnporer som innehåller det viktigaste strukturproteinet Nup98. I celler med Alzheimers sjukdom fanns det färre av dessa porer och de som fanns där tenderade att fastna vid varandra.
”Felaktig lokalisering” Nup98
De observerade också en nyfiken förändring med Nup98 inuti hjärncellerna i Alzheimers sjukdom. I celler med aggregerad tau, "misokaliserades" Nup98 istället för att stanna kvar i kärnporerna.
De avslöjade att denna funktion var mer överdriven i hjärnvävnaden hos människor som hade dött med mer extrema former av Alzheimers sjukdom.
Slutligen, när de lade mänsklig tau till levande kulturer av gnagarehjärnceller, fann forskarna att det orsakade felokalisering av Nup98 i cellkroppen och störde transporten av molekyler in i kärnan.
Detta var ett bevis på en "funktionell koppling" mellan närvaron av tau-protein och skada på kärnkraftstransportmekanismen.
Författarna noterar dock att det inte är klart om Nup98-tau-interaktionen som avslöjats i studien bara inträffar på grund av sjukdom eller om det är en normal mekanism som beter sig extremt under sjukdomsförhållanden.
De drar slutsatsen:
"Sammantaget ger våra data en okonventionell mekanism för tauinducerad neurodegeneration."
