ALS: Ny teknik förhindrar giftiga proteinavlagringar i celler
De allra flesta som utvecklar den sällsynta neurologiska sjukdomen amyotrof lateral skleros har en gemensam funktion: giftig uppbyggnad av felaktigt TDP-43-protein i de drabbade nervcellerna.
Bevis efter döden tyder på att 97 procent av personer med amyotrof lateral skleros (ALS) har dessa toxiska proteinavlagringar.
Det finns också bevis för att felaktig TDP-43 förekommer i 45 procent av frontotemporal demens, 60 procent av Alzheimers sjukdom och 80 procent av kronisk traumatisk encefalopati.
Nu har forskare vid University of Pittsburgh i Pennsylvania utvecklat ett tillvägagångssätt som kan förhindra bildandet av giftiga TDP-43-avlagringar.
De återskapade förhållanden som skulle leda till en uppbyggnad av TDP-43 följt av celldöd i odlade humana nervceller.
Vid denna tidpunkt märkte de att avsättningarna bara bildades när vissa molekyler som riktar sig mot TDP-43 - nämligen proteinets RNA-bindande partner - saknades. Att lägga till en molekyl som skulle kunna efterlikna de saknade RNA-bindningspartnerns verkan förhindrade dock att TDP-43-avlagringar bildades i cellerna.
Studien, som nu finns i tidskriften Nervcell, är unik genom att den fokuserar på proteiner snarare än gener.
"Istället", förklarar seniorstudieförfattaren Christopher J. Donnelly, Ph.D., som är biträdande professor i neurobiologi, "om att rikta in sig på genen som orsakar sjukdom i en delmängd av patienter, vi riktar oss mot proteinerna som klumpar i allihopa."
"Det har aldrig gjorts förut", tillägger han.
ALS ligger i ett ”neurodegenerativt spektrum”
ALS, ett progressivt tillstånd, orsakar nervceller eller nervceller som styr frivillig rörelse. De nervceller som dör inkluderar de som tillåter människor att prata, gå och tugga.
Enligt Centers for Disease Control and Prevention (CDC) är det på grund av ofullständiga register inte klart hur många människor i USA som har ALS.
Där det finns rapporter tyder de emellertid på att "nästan 16 000 personer" hade ALS i USA 2014 och cirka 5 000 personer per år lär sig att de har sjukdomen.
Det finns för närvarande inget botemedel mot ALS, och det finns inga effektiva behandlingar som saktar, stoppar eller vänder tillståndets utveckling. ALS kan utvecklas i alla åldrar, men det utvecklas oftast hos personer i åldrarna 55–75, och män är något mer benägna att utveckla det än kvinnor.
De flesta lever 2–5 år efter symtomen, även om det finns fall där människor överlever längre. Den kända fysikern och kosmologen Stephen Hawking dog till exempel 55 år efter att ha fått veta att han hade utvecklat ALS 1963.
I sin studiebakgrund konstaterar Dr Donnelly och kollegor att på grund av en "[s] väsentlig överlappning av kliniska, genetiska och neuropatologiska egenskaper" har forskare föreslagit att ALS och frontotemporal demens ligger på olika punkter på samma "neurodegenerativa sjukdomsspektrum . ”
Nytt tillvägagångssätt undersöker proteiner
De bestämde sig för att undersöka proteiner istället för gener eftersom, som Dr. Donnelly förklarar, "de allra flesta patienter med neurodegenerativa störningar inte har specifika mutationer." Tiden var mogen för en undersökning av TDP-43 eftersom det tack vare ny teknik var möjligt att observera proteinets interaktioner inuti celler. Detta var inte möjligt förut.
Teamet använde optogenetik, vilket är en ny teknik där forskare kan använda ljusstrålar för att knuffa molekyler inuti celler mot vissa interaktioner.
De skapade ALS-liknande sjukdomstillstånd i en maträtt och observerade sedan vad som hände när de knuffade TDP-43-proteinerna mot varandra.
Forskarna såg på hur de mänskliga nervcellerna dog efter att TDP-43-proteiner klumpades samman i dem.
Ytterligare undersökning avslöjade att proteinerna endast bildade giftiga avlagringar i frånvaro av deras RNA-bindningspartner.
Det verkar som om RNA-bindningspartnerna skyddar nervcellerna genom att fästa vid TDP-43-proteinerna och förhindra att de klumpar ihop sig.
”Agn-oligonukleotider” fästa vid proteiner
Inspirerat av vad de såg utvecklade forskarna en oligonukleotidmolekyl som specifikt riktar sig till och fäster vid TDP-43 som en RNA-bindande partner.
Tillvägagångssättet fungerade: Teamet såg hur proteinerna inte bildade avlagringar i närvaro av införda oligonukleotider och att cellerna fortsatte att leva. Dr Donnelly säger att de fick smeknamnet molekylerna "bete-oligonukleotider."
Han och hans team tror att liknande tillvägagångssätt med "sjukdom i en skål" och "bete" -molekyler kan fungera i andra neurodegenerativa störningar som involverar felaktiga proteiner.
Dessa inkluderar Alzheimers sjukdom, där fläckar av tau-protein byggs upp i celler, och i Parkinsons sjukdom, där celler täpps till med avlagringar av a-synuclein-protein.
Det finns dock fortfarande mycket arbete att göra för att översätta de lovande resultaten från laboratoriet till en behandling som kommer att fungera på människor.
”Om du fiskar, försöker du använda bete för att fånga fisken. I vårt fall lämnar vi betet där för det extra proteinet så att det inte klumpar ihop sig. ”
Christopher J. Donnelly, Ph.D.
