Studie avslöjar hur diabetesläkemedel främjar hälsosamt åldrande
Läkare ordinerar vanligtvis metformin för att hjälpa människor med typ 2-diabetes att sänka blodsockernivån. Läkemedlet ökar insulinkänsligheten genom dess effekter på glukosmetabolismen.
Men även om det finns tydliga bevis på metformins effektivitet förstår forskare inte helt hur det interagerar med celler och vävnader på molekylär nivå.
Nu, en ny Cellrapporter Studien har kartlagt metforminaktiviteten i levern och gett några överraskande resultat.
Med hjälp av cellkulturer och möss identifierade forskarna många biokemiska omkopplare för att slå på och av olika cell- och molekylära processer.
Resultaten belyser inte bara metformins mekanism för glukoskontroll utan också över ett överraskande antal andra reaktioner och vägar.
Forskarna föreslår till exempel att de nya resultaten kan hjälpa till att förklara de senaste avslöjandena om metformins uppenbara förmåga att främja hälsosamt åldrande.
Storskaliga kliniska prövningar av metformin pågår redan för att testa läkemedlets effektivitet när det gäller att förlänga livslängden och hälsotiden. Den underliggande biokemin har dock varit oklar.
Team från tre forskningscentra arbetade med studien: Salk Institute for Biological Studies, Scripps Research Institute - båda i La Jolla, Kalifornien - och Weill Cornell Medical College i New York.
"Dessa resultat", säger Reuben J. Shaw, en av studiens motsvarande författare, "ger oss nya vägar att utforska för att förstå hur metformin fungerar som ett diabetesläkemedel, tillsammans med dess hälsoomfattande effekter."
"Det här är vägar som varken vi eller någon annan skulle ha föreställt oss", tillägger han.
Shaw är professor i molekylär och cellbiologi vid Salk Institute och chef för Salk Cancer Center.
Ett gammalt läkemedel med många potentiella användningsområden
Människor började först använda metformin som ett glukossänkande läkemedel för mer än 60 år sedan. Forskare har visat att behandlingen minskar för tidiga dödsfall bland personer med typ 2-diabetes.
Mer nyligen har forskare funnit att metformin kan vara effektivt under ett antal andra tillstånd, inklusive fetma, cancer, metaboliskt syndrom, polycystiskt äggstockssyndrom och alkoholfri fettlever.
Annan ny forskning har också föreslagit att metformin kan ha anti-aging effekter och en förmåga att skydda ben, särskilt under de tidiga faserna av reumatoid artrit.
Fram till den nya studien var forskarnas förståelse av de biokemiska effekterna av metformin begränsad till att veta att läkemedlet aktiverar en signalväg som kallas AMPK. Denna väg spelar en nyckelroll för att balansera energinivåerna i celler.
Prof. Shaw hade också upptäckt att näringsämnesnivåerna är låga håller AMPK-vägen tillbaka celltillväxten och förändrar ämnesomsättningen. Forskare har sett denna effekt i cancer. Att veta detta ledde professor Shaw och kollegor att undra om metformin också kan fungera genom andra vägar.
Nya vägar kan förklara anti-aging effekter
För den nya studien använde lagen en "kvantitativ proteomikplattform" för att screena kinaser. Det här är signalproteiner som kan slå på och av cellprocesser.
Forskarna fann hundratals kinaser vars växlingsaktivitet svarar snabbt på metformin med potentiell inverkan på hälsosamt åldrande. Många av signalvägarna fungerar oberoende av AMPK.
Forskare var redan medvetna om två av vägarna - proteinkinas D och MAPKAPK2 - och att de rör cellulär stress. Detta kan förklara sambandet med hälsosamt åldrande och effekterna på förlängning av livslängd och hälsotid.
De nya resultaten tyder på att metformins fördelar för hälsosamt åldrande kan vara genom dess interaktion med proteinkinas D och MAPKAPK2.
"Vi hade aldrig föreställt oss att dessa två kinaser skulle ha något att göra med metformin", säger professor Shaw.
Forskarna identifierade också nya mål och cellmekanismer som AMPK-banan kontrollerar som också kan vara avgörande för metformins framgång.
Lagen planerar att fortsätta studera de nya signalvägarna för att fördjupa sin förståelse för de många effekterna av metformin.
De är angelägna om att ta reda på hur alla individer, inte bara de med typ 2-diabetes, kan dra nytta av metformin och vilka mål som kan vara inblandade.
"Resultaten utvidgar vår förståelse för hur metformin inducerar en mild stress som utlöser sensorer för att återställa metabolisk balans, vilket förklarar några av de fördelar som tidigare rapporterats, såsom förlängt hälsosamt åldrande hos modellorganismer som tar metformin."
Prof. Reuben J. Shaw
