Kan ett befintligt läkemedel stoppa Parkinsons sjukdom?
Forskare har upptäckt en mekanism genom vilken giftiga proteinkluster utvecklas i hjärnan vid Parkinsons sjukdom. Det kan behandlas med läkemedel som är godkända för en annan sjukdom.
I en artikel publicerad i tidskriften Nervcell, beskriver forskarna hur de upptäckte att en ökning av en fet substans, eller lipid, kallad glukosylceramid orsakar en ansamling av giftiga kluster av alfa-synukleinprotein i dopaminproducerande hjärnceller.
Teamet avslöjade också att behandling med en redan godkänd glukosylceramidsyntashämmare - ett läkemedel som minskar produktionen av lipiden - minskade de toxiska proteinklusterna, vilket är ett kännetecken för Parkinsons sjukdom.
"Vissa företag," säger seniorstudieförfattaren Joseph Mazzulli, en biträdande professor i neurologi vid Northwestern University Feinberg School of Medicine i Chicago, IL, "har använt syntashämmare för att minska syntesen av lipiden, och vi använde en liknande förening på patienthärda nervceller i vår studie. ”
"Vi kunde visa att det minskade toxisk alfa-synukleinaggregering direkt i nervceller härrörande från Parkinsons patienter", tillägger han.
Parkinsons uppstår från dopamincellsdöd
Parkinsons sjukdom är ett progressivt tillstånd som uppstår från cellernas död i en hjärnregion som kallas substantia nigra. Cellerna producerar en kemisk budbärare som kallas dopamin som är viktig för att reglera rörelse.
De viktigaste symptomen på Parkinsons sjukdom är skakningar, långsam rörelse och stelhet, samt minskad balans och koordination. Andra symtom inkluderar känslomässiga förändringar, sömnstörningar, depression, svårigheter att tala, problem med att svälja och tugga och förstoppning.
Parkinsons slår mestadels efter 60 års ålder, även om ett fåtal fall diagnostiseras hos personer under 50 år. När symtomen förvärras blir det svårare att klara vardagliga uppgifter och leva ett självständigt liv.
Det finns mer än 10 miljoner människor som lever med Parkinsons över hela världen, inklusive cirka 1 miljon i USA - där cirka 60 000 fall diagnostiseras varje år - ensamma.
Även om det ännu inte finns något botemedel mot Parkinsons sjukdom, finns det läkemedel och andra behandlingar som ger symptomlindring för många patienter.
GBA1-mutationer och Parkinsons sjukdom
I studietidningen förklarar professor Mazzulli och teamet att en stark riskfaktor för utveckling av toxiska alfa-synuklein-kluster i Parkinsons är mutationer i glukocerebrosidasgenen (GBA1).
Genen producerar ett protein som är viktigt för att lysosomerna ska fungera korrekt, vilket är fack inuti celler som bryts ner och rensar bort glukosylceramid och andra lipider.
De med en muterad kopia av GBA1 har högre nivåer än normalt av glukosylceramid och har större risk att utveckla Parkinsons sjukdom.
Att ha två muterade kopior av genen - en från varje förälder - kan leda till Gauchers sjukdom, vilket är en sällsynt sjukdom där lysosomer misslyckas och fettföreningar byggs upp i kroppen.
Men även om det är känt att GBA1-mutationer är kopplade - kanske genom störning av glukosylceramidclearance - till utvecklingen av toxiska alfa-synuklein-kluster, är det som inte har varit klart fram till den nya studien, mekanismen bakom den.
Muterad GBA1 kanske inte är nödvändig
För att undersöka testade forskarna effekterna av ett läkemedel som höjer nivåerna av glukosylceramid i dopaminproducerande neuroner som odlas från stamceller som härrör från patienter. Cellerna hade inte muterade former av GBA1-genen.
De upptäckte att även utan den muterade genen fanns det en betydande uppbyggnad av toxiska alfa-synuklein-kluster i nervcellerna.
Prof. Mazzulli föreslår att detta indikerar att omvandlingen av normalt alfa-synuklein till dess toxiska form inte nödvändigtvis berodde på "närvaron av det muterade GBA1-proteinet, men ännu viktigare den minskade aktiviteten och ackumuleringen av glukosylceramid."
Komplexa alfa-synuklein och giftiga kluster
Vid närmare undersökning av omvandlingen av alfa-synuklein från dess normala till toxiska form, upptäckte teamet att det inte bara var den enkla formen av alfa-synuclein - som tidigare trodde - som omvandlades till ett giftigt kluster.
I stället omvandlade glukosylceramid direkt den komplexa formen av alfa-synuklein till giftiga kluster. "Vi blev förvånade över att giftig aggregering inträffade genom direkt omvandling av det stora alfa-synuklein-komplexet", förklarar prof. Mazzulli.
"Vi trodde," fortsätter han, "[att] komplexet först måste demonteras innan det bildas giftiga aggregat, men det är inte vad våra data indikerar."
Han säger att läkemedel som utvecklats för behandling av Gauchers sjukdom kan vara ett sätt att rikta in sig på denna mekanism.
Dessa resultat ger också ett sätt att mäta hur bra läkemedel kan fungera i försök. Även om målet med Parkinsons behandling är att minska alfa-synuklein-kluster, är det inte enkelt att mäta nivåerna av det toxiska proteinet hos levande patienter.
"Det är mycket lättare att mäta effekterna av terapier som förändrar glukosylceramid hos patienter, eftersom lipiden kan mätas direkt från lättillgängliga vätskor, såsom blod eller ryggmärgsvätska."
Prof. Joseph Mazzulli
