Åderförkalkning: Forskare identifierar nytt proteinmål i immunceller
Det inflammatoriska tillståndet ateroskleros, där feta, vaxartade avlagringar byggs upp i artärerna, ökar risken för stroke, hjärtinfarkt och hjärt-kärlsjukdom. Nu, med hjälp av möss och humana prover, har forskare för första gången visat att ett protein i celler som kallas makrofager främjar sjukdomen.
Makrofager är en stor grupp celler som gör många olika jobb och finns i överflöd i alla kroppens vävnader. Deras olika funktioner inkluderar vävnadsreparation och immunitet.
Tidigare studier har redan visat att makrofager i immunsystemet absorberar överskott av kolesterol och att för mycket av det vaxartade ämnet får cellerna att omvandlas till skumceller.
När de är tunga med kolesterol är skumceller större än makrofager och kan avsättas i artärväggarna och orsaka blockeringar.
Forskare har också studerat ett protein som heter Tribbles Pseudokinase 1 (TRIB1) i samband med hjärt-kärlsjukdom. De har upptäckt det i makrofager i arteriella avlagringar hos möss, och de har också kopplat varianter av proteinets kodande gen till ökad risk för åderförkalkning hos mänskliga populationer.
Den nya Vetenskapliga framsteg studien stänger ett gap i forskningen om makrofager och TRIB1 i samband med ateroskleros. Det är den första som visar att TRIB1 i makrofager bestämmer hur mycket kolesterol cellerna kan bära när de förvandlas till skumceller.
Betydelsen av cellspecifikt uttryck
Det nya resultatet är viktigt inte bara för att det erbjuder ett potentiellt nytt behandlingsmål för åderförkalkning utan också för att det avslöjar hur proteinuttryck av specifika celler bidrar till hjärt-kärlsjukdom.
"TRIB1: s roll i makrofager har varit svårfångad under en tid", säger den första studieförfattaren Jessica M. Johnston, Ph.D., vid Institutionen för infektion, immunitet och hjärt-kärlsjukdom vid University of Sheffield i Storbritannien.
"Vår forskning", tillägger hon, "ger den saknade länken och lyfter fram vikten av cellspecifikt uttryck i hjärt-kärlsjukdomar."
Andra medlemmar av det internationella teamet inkluderar seniorstudieförfattaren Endre Kiss-Toth, professor i cellsignalering vid University of Sheffield, och kollegor från andra centra i Storbritannien, USA och Ungern.
Studien avslöjar att högre nivåer av TRIB1 främjade åderförkalkning genom att öka specifika receptorer för att ta upp kolesterol i makrofager. Däremot minskade minskningen av TRIB1 genom att minska uttrycket av dess kodande gen, sjukdomen.
Forskarna använde olika musmodeller av mänsklig sjukdom för att testa effekten av höga och reducerade nivåer av TRIB1. Data om prover från mänskliga kohorter bekräftade också kopplingar mellan TRIB1 och kolesterolupptag.
"Sammantaget", skriver författarna, "våra studier avslöjar en oväntad fördelaktig effekt för att selektivt tysta [genen för TRIB1] i arteriella plackmakrofager."
Inriktning på kolesterolbelastade skumceller
Prof. Kiss-Toth föreslår att det att bygga vidare på resultaten kan hjälpa till att identifiera vilka personer med hjärt-kärlsjukdom som kan ha störst nytta av behandling som riktar sig mot bildandet av kolesterolbelastade skumceller.
Åderförkalkning ökar risken för olika hjärt-kärlsjukdomar och händelser som stroke och hjärtsjukdomar, beroende på vilka artärer det påverkar och hur det fortskrider.
Aterosklerotiska avlagringar eller plack kan ackumuleras och antingen delvis eller helt blockera stora och medelstora artärer som levererar syre- och näringsrikt blod till hjärtat, bäckenområdet, hjärnan, benen, armarna och njurarna.
Kranskärlssjukdom, kärlkramp, halspulsårssjukdom, perifer artärsjukdom och kronisk njursjukdom är några av de tillstånd som kan uppstå på grund av blodtillförselbegränsning på grund av kärlblockering.
Plackerna utgör emellertid också en direkt risk för hjärtinfarkt eller stroke eftersom, när de växer, finns det större chans att en bit kan bryta av och resa till hjärtat eller hjärnan.
”Att studera genetiken för hjärt-kärlsjukdomar i stora människopopulationer har visat att TRIB1 bidrar till dess utveckling. Detta är dock första gången som dess roll i immunceller har behandlats direkt, vilket avslöjar en ny mekanism genom vilken arteriell sjukdom utvecklas. ”
Prof. Endre Kiss-Toth
