ALS: Hur 'giftiga' proteiner kan skydda nervceller
Forskare har nu undersökt mekanismerna för ett protein som heter SOD1 som är känt för att spela en roll vid amyotrof lateral skleros, och de avslöjade några överraskande resultat.
Forskarna fann att även om små aggregat av SOD1 kan driva den neurologiska sjukdomen, är det möjligt att större aggregat faktiskt kan hjälpa till att skydda nervceller.
Ledande studieförfattare Cheng Zhu, Ph.D. - från University of North Carolina i Chapel Hill (UNC-Chapel Hill) - och kollegor rapporterade nyligen sina resultat i Proceedings of the National Academy of Sciences.
Amyotrof lateral skleros (ALS), även känd som Lou Gehrigs sjukdom, är en neurodegenerativ sjukdom som beräknas drabba cirka 14 000–15 000 människor i USA.
I ALS kommer motorneuroner - som är nervcellerna som styr frivillig muskelrörelse - gradvis försämras. När sjukdomen fortskrider kommer symtomen att förvärras och människor med tillståndet förlorar så småningom sin förmåga att gå, prata och andas.
Det finns inget botemedel mot ALS, och majoriteten av människor med tillståndet försvinner på grund av andningssvikt. Detta inträffar oftast inom 3–5 år efter symptomdebut.
Den exakta orsaken till ALS är fortfarande oklar, men forskare har identifierat mutationer i SOD1-genen som en möjlig skyldige.
Studier har föreslagit att dessa mutationer leder till produktion av giftiga SOD1-proteiner, och att dessa bildar fibrösa aggregat som kan förstöra motorneuroner.
Trimrar, fibriller och nervceller
Som Zhu och kollegor förklarar finns det två typer av fibrösa aggregat som bildas av SOD1-proteiner: små aggregat, som bara är tillverkade av några få SOD1-proteiner; och större aggregat, eller fibriller, som innefattar flera SOD1-proteiner.
I en tidigare studie fann teamet att fibrösa aggregat tillverkade av bara tre SOD1-proteiner - kallade "trimerer" - kan förstöra motorneuronliknande celler. Bevis för toxiciteten hos större fibriller har dock varit gles, och många studier misslyckades med att visa att de orsakar nervceller.
Dessutom konstaterar laget att läkemedel som utvecklats för att rensa större fibrösa aggregat från motorneuroner har visat ingen framgång i kliniska prövningar.
Detta väcker frågan: är större fibrösa aggregat verkligen en orsak till neuronal död? För att ta reda på det, försökte Zhu och kollegor jämföra effekterna av trimerer och större fibriller på neuroner - men det var inte utan svårigheter.
"En utmaning", konstaterar Zhu, "är att de mindre strukturerna som trimrar tenderar att existera endast övergående på väg att bilda större strukturer."
"Men vi kunde hitta en SOD1-mutation", tillägger han, "som stabiliserar trimerstrukturen och en annan mutation som främjar skapandet av större fibriller på bekostnad av mindre strukturer."
"Så vi kunde skilja effekterna av dessa två arter av proteinet."
Större fibriller skyddar, förstör inte
I sin studie bedömde forskarna effekterna av mutanta SOD1-proteiner på celler som efterliknade motorneuroner som förstörs hos personer med ALS.
Jämfört med motorneuronliknande celler som hade normala SOD1-proteiner fann forskarna att mutanta SOD1-proteiner som främst bildade trimrar dödade motorneuronliknande celler.
"När vi tittar på olika SOD1-mutanter observerade vi att graden av toxicitet korrelerade med graden av trimerbildning", säger Zhu.
De upptäckte emellertid att när mutanta SOD1 producerade proteiner bildade större fibriller som undertrycker trimerer, var funktionen hos motorneuronliknande celler jämförbar med celler med normal SOD1. Detta tyder på att större fibriller skyddar nervceller, inte förstör dem.
Enligt forskarna indikerar dessa resultat att främjande av fibrilbildning i hjärnan kan vara en potentiell behandling för ALS som utlöses av mutationer i SOD1-genen.
Och de möjliga fördelarna kanske inte är begränsade till ALS; ett antal neurodegenerativa sjukdomar - inklusive Parkinsons sjukdom och Alzheimers sjukdom - drivs av aggregat av fibriltyp.
"Även om SOD1-associerad ALS representerar en liten bråkdel av alla ALS-fall, kan avslöja ursprunget till neurotoxicitet i SOD1-aggregering belysa de bakomliggande orsakerna till en hel klass neurodegenerativa sjukdomar."
Seniorförfattare Nikolay Dokholyan, doktorsexamen, UNC-Chapel Hill
Forskarna planerar nu att ta reda på mer om hur mutanta SOD1-proteiner producerar trimerer och identifierar läkemedel som kan blockera deras bildning.
