Är det möjligt att döda cancer genom att "överfodra" den?
Oxidativ stress är ett fenomen som uppstår på cellulär nivå och som kan driva tidigare friska celler att försämras och så småningom dö. Cancer använder ofta oxidativ stress till sin egen fördel, men kan detta fenomen vändas mot det?
Reaktiva syrearter (ROS) är ämnen som produceras naturligt efter processen med syreomsättning.
De spelar vanligtvis en viktig roll för att reglera biologisk funktion (homeostas), såväl som för cellsignalering.
Men när ROS når onormala nivåer kan detta producera oxidativ stress, ett fenomen som leder till cellulär åldrande och försämring.
Till skillnad från friska celler kräver cancerceller mycket högre ROS-nivåer, vilket gör att de kan upprätthålla sin accelererade tillväxt och spridning.
Nyligen beslutade forskare från Georgia Cancer Center i Augusta och Institutionen för medicin vid Medical College of Georgia vid Augusta University att testa en spännande strategi inom cancerterapi: öka ROS-produktionen till en punkt där det skulle orsaka cancerceldöd.
Forskningen har nu publicerats i tidskriften Cellmetabolism.
När ROS blir dödlig för cancer
Dr Gang Zhou och kollegor använde en typ av terapi som kallas adoptiv T-cellterapi för att leda till en ökning av ROS i cancertumörer, vilket driver de överbelastade cellerna till självförstörelse.
Adoptiv T-cellterapi är en typ av immunterapi där specialiserade immunceller, eller T-celler, används för att rikta och förstöra cancertumörer.
I den nya studien arbetade forskarna med en musmodell för kolorektal cancer. Efter att ha gett mössen en typ av kemoterapi som är känd för att stödja T-cellernas verkan, exponerades djuren för immunterapi.
Efter att ha levererat denna behandling såg teamet att produktionen av glutation - en naturlig antioxidant producerad på cellnivå, som hjälper till att motverka ROS - stördes. Följaktligen överackumulerade ROS och nådde för höga nivåer i cancerceller.
T-cellerna stimulerade också produktionen av en serie specialiserade proteiner som kallas cytokiner med en proinflammatorisk effekt. Dessa cytokiner inkluderade tumörnekrosfaktor alfa, som är känt för att spela en roll i celldöd såväl som i tumörprogression.
"Vi började," konstaterar Dr. Zhou, "med att ställa frågor om hur immunterapi kan förändra metabolismen av tumörceller."
"Våra studier visar," tillägger forskaren, "tumörnekrosfaktor alfa kan verka direkt på tumörceller och inducera ROS inuti dem."
Tack vare de metaboliska förändringarna som orsakats av adoptiv T-cellterapi bevittnade forskarna fullständig tumörregression i nästan alla möss som fick denna behandling.
Ett lovande tillvägagångssätt
Liknande framgång sågs när man testade detta tillvägagångssätt på modeller av bröstcancer och cancer i lymfsystemet eller lymfom.
Forskarna märkte också att en ökad produktion av tumörnekrosfaktor alfa - på grund av immunterapi - i samband med kemoterapi ökade oxidativ stress ännu mer och förstörde cancerceller.
Ett annat resultat var att administrering av pro-oxidanter gav liknande effekter som den adoptiva T-cellterapin, eftersom dessa läkemedel också ökade ROS-nivåerna.
"Deras baslinje är redan hög och om du ytterligare stör deras förmåga att hantera dessa fria radikaler [ROS] kommer de att gå mot apoptos [celldöd]", säger Dr. Zhou.
Medan överdriven ROS - som leder till oxidativ stress - verkade avgörande för att förstöra cancercellerna, noterar forskarna att det ändå är möjligt att cancercellsdöd kan inträffa på grund av tumörnekrosfaktor alfas verkan, eftersom detta cytokin är känt för att avskära tumörer. "blodtillförsel, och därmed störa deras tillväxt.
Forskare har noterat att cancerceller och T-celler kan tävla om energiresurser, så de har en skadlig effekt på varandra. Och ofta hamnar T-celler i svält av näringsämnena de behöver, vilket ger cancerceller en fördel, förklarar de.
Och, säger Dr. Zhou och teamet, det är ännu inte känt om hur T-celler påverkar cancertumörer. Adoptiv T-cellterapi är i sig en ny typ av strategi som fortfarande utvecklas för behandling av vissa typer av cancer, såsom kolorektal cancer.
Så föreslår författarna att mer ansträngningar bör fokuseras på att bättre förstå T-cellers verkan och förbättra immunterapins potential för att förstöra cancer.
