Varför kan röka och dricka alkohol öka risken för benskörhet?
Ny forskning har upptäckt en cellmekanism som kan hjälpa till att förklara varför rökning, alkohol och andra modifierbara faktorer kan öka risken för att utveckla bensjukdomen osteoporos.
Mekanismen driver en celltyp i immunsystemet för att förvandlas till osteoklaster, som är en celltyp som resorberar eller löser upp ben.
Det verkar som om mitokondrier, de små höljena som producerar energi i celler, skickar ut en signal som utlöser denna process när de är under stress.
När detta händer i makrofagernas mitokondrier blir cellerna till osteoklaster. Makrofager är produktiva immunceller som tar bort cellavfall och främmande föremål genom att svälja och smälta dem.
Forskarna bakom upptäckten kommer från University of Pennsylvania (Penn) i Philadelphia och Icahn School of Medicine vid Mount Sinai i staden New York. De skriver om sina resultat i ett nyligen FASEB Journal studiepapper.
"Vi visar i detta dokument att när mitokondriell funktion påverkas påverkar den inte bara energiproduktionen utan utlöser också en typ av stresssignalering som inducerar överproduktion av osteoklaster", säger seniorstudieförfattaren Narayan G. Avadhani, som är professor i biokemi vid Penn's School of Veterinary Medicine.
Några av miljöfaktorerna, såsom rökning, drickande alkohol och vissa mediciner, som kan försämra mitokondriernas funktion, verkar också öka risken för benskörhet.
Prof. Avadhani och hans kollegor föreslår att den signalväg som de upptäckte kan vara orsaken.
De visade sina resultat i laboratoriekulturerade makrofager och möss med dysfunktionella mitokondrier.
Bengenerering och resorption
Osteoporos är en sjukdom som får benen att bli mindre täta och mer porösa och spröda. Detta ökar risken för fraktur avsevärt.
När människor åldras ökar risken för att utveckla benskörhet. Detta beror på att balansen mellan benbildning och benresorption förändras med åldern.
När de flesta når 30-talet har deras bentäthet nått sin topp. Därefter minskar bentätheten eftersom balansen gradvis gynnar resorption över generation.
Enligt International Osteoporosis Foundation (IOF) kommer 1 av 3 kvinnor och 1 av 5 män över 50 år att uppleva en benfraktur på grund av osteoporos.
IOF uppskattar också att cirka 75 miljoner människor i USA, Europa och Japan har osteoporos och att osteoporos leder till mer än 8,9 miljoner benfrakturer per år över hela världen.
I sin studiepapper skriver författarna att mitokondri-till-kärnan retrograd signalering (MtRS) väg hjälper celler att anpassa sig till stress.
En tidigare undersökning hade redan fått dem att upptäcka att ett sätt att utlösa denna väg kan få makrofager att differentieras till osteoklaster som resorberar ben.
"Men," noterar de, "mekanismer genom vilka makrofager känner av och svarar på cellulär stress förblir oklara."
Skadade mitokondrier främjar osteoklaster
För att utforska hur mitokondriell skada kan vara inblandad, körde de några experiment på laboratoriekulturerade musmakrofager. De inducerade skador i makrofagerna genom att störa ett enzym som kallas cytokromoxidas C, vilket hjälper till att reglera mitokondriell energiproduktion.
Detta fick makrofagerna att släppa ut olika signalmolekyler som inte bara utlöste inflammation utan också tycktes uppmana cellerna att differentiera sig till osteoklaster.
Ytterligare undersökning avslöjade att något märkligt hände med en annan molekyl som heter RANK-L. Ben-generation släpper ut RANK-L, som utlöser benresorption. Detta hjälper till att hålla balansen mellan de två processerna.
Teamet fann dock att när de skadade mitokondrierna skickade ut signaler, fortsatte makrofager att differentieras till osteoklaster - och följaktligen främja benresorption - även när det inte var mycket RANK-L runt.
En slutlig uppsättning tester i en musmodell av mitokondriell dysfunktion bekräftade resultaten.
Teamet överväger att göra ytterligare studier för att ta reda på om att bevara mitokondriell funktion kan minska risken för osteoporos.
”I vissa avseenden kan mitokondriell stresssignalering till och med ersätta RANK-L. Det vet vi inte nu, men vi planerar att undersöka det ytterligare. ”
Prof. Narayan G. Avadhani
