Vilken roll spelar hjärnlipider i Parkinsons sjukdom?
Ny forskning ser till hjärnlipider för att identifiera ett nytt terapeutiskt mål för Parkinsons sjukdom.
Parkinsons sjukdom är ett neurodegenerativt tillstånd som drabbar ungefär en halv miljon människor i USA, enligt National Institutes of Health.
En av de viktigaste egenskaperna för detta tillstånd är uppbyggnaden av alfa-synuclein, en typ av protein som bildas i giftiga plack, i hjärnan.
Tidigare i år, en studie som presenterades i tidskriften Åldrande neurobiologi föreslog att det kan finnas en koppling mellan nivåerna av vissa hjärnlipider eller fettmolekyler och utvecklingen av Parkinsons sjukdom.
Nu undersöker ett team av specialister från Brigham and Women's Hospital och Harvard Medical School, som båda är i Boston, MA, sambandet mellan hjärnlipider och neurodegeneration.
"Människor har under många år varit medvetna om en viss koppling mellan Parkinsons sjukdom och hjärnans lipider", säger den nya studiens huvudförfattare Saranna Fanning, Ph.D., från Brigham och Women's Hospital.
I den aktuella studien visar emellertid utredarna att det finns ett samband mellan fettsyror som finns i hjärnan och uppbyggnaden av alfa-synuklein.
"Genom denna samarbetsinsats, som börjar med jästmodeller i Lindquist-labbet och i Selkoe- och Dettmer-laboratorierna som utnyttjar råttkortikala neuroner och humana kortikala nervceller, har vi identifierat en väg och ett terapeutiskt mål som ingen har strävat efter tidigare", säger Fanning .
Forskarna rapporterar sina resultat i en studiepapper som visas i tidskriften Molekylär cell.
Identifiera ett nytt terapeutiskt mål
Forskarna arbetade med lipider och fettsyror i olika modeller, från jästkulturer till mänskliga celler, för att se hur de kan interagera med alfa-synuklein.
Fanning och kollegor genomförde först opartisk lipidomisk profilering, en process som involverar bedömning av lipider och fettsyraförändringar, i jäst som de hade konstruerat för att producera alfa-synukleinproteinet.
I detta skede fann forskarna att den alfa-synuklein-uttryckande jästen visade en ökning av en komponent i den neutrala lipidvägen, nämligen oljesyra, en fettsyra.
Teamet kunde replikera denna observation i både gnagare och mänskliga neuronmodeller, inklusive cellinjer som de härledde från personer med Parkinsons sjukdom.
"Det var fascinerande att se hur överskott [alfa-synukleinprotein] hade så konsekventa effekter på den neutrala lipidvägen över modellorganismer, från enkel bagerijäst och odlade gnagareuroner till celler härrörande från PD-patienter som har extra kopior av [alfa-synuclein ] i sitt genom. ”
Medförfattare Ulf Dettmer
"Alla våra modeller pekade tydligt på oljesyra som en medlare för [alfa-synuklein] toxicitet", tillägger Dettmer.
Efter dessa resultat letade forskarna också efter markörer för neurotoxicitet i modellerna som de arbetade med. Deras mål var att hitta ett sätt att rikta in sig på giftiga element för att potentiellt förhindra utvecklingen av Parkinsons sjukdom.
Ett enzym som kallas stearoyl-CoA-desaturas (SCD) spelar en nyckelroll i produktionen av oljesyra, bland andra fettsyror. Att blockera detta enzym, trodde teamet, kan i slutändan bidra till att skydda mot mekanismer för neurodegeneration.
Utredarna noterar att forskare känner till och använder många SCD-hämmare, även om dessa ännu inte har godkännande för klinisk användning utanför forskningslaboratorier.
De hoppas att, om framtida studier ger ytterligare bevis för att stödja fettsyror som ett terapeutiskt mål för Parkinsons sjukdom, kan sådana hämmare så småningom bli fokus för kliniska prövningar.
”Identifieringen av SCD som ett enzym som bidrar till alfa-synuklein-medierad lipidförändring och neurotoxicitet utgör en unik möjlighet för småmolekylära terapier att hämma enzymet i modeller av [Parkinsons sjukdom] och i slutändan i humana sjukdomar. ”Konstaterar medförfattare Dennis Selkoe.
