"För mycket" hjärnkalcium kan orsaka Parkinsons
Insikter från en ny studie - vid University of Cambridge i Storbritannien - om kalciums roll i hjärncells signalmekanismer för oss närmare förståelsen av orsakerna till Parkinsons sjukdom.
Förekomsten av giftiga proteinavlagringar eller Lewy-kroppar i hjärnceller är ett erkänt kännetecken för Parkinsons sjukdom.
Avlagringarna innehåller kluster av alfa-synuklein och andra proteiner som har vikts i fel form.
Den nya studien - nu publicerad i tidskriften Naturkommunikation - visar att kalcium påverkar det sätt på vilket alfa-synuklein binder till synaptiska vesiklar.
Synaptiska vesiklar är små fack i nervterminaler som håller neurotransmittorerna, eller kemiska budbärare, som bär signaler mellan hjärnceller.
"Det finns en fin balans", konstaterar medförfattare Dr. Amberley Stephens, en postdoktoral forskare inom molekylär neurovetenskap vid University of Cambridge, "av kalcium och alfa-synuklein i cellen, och när det finns för mycket av en eller den andra tippas balansen och aggregeringen börjar, vilket leder till Parkinsons sjukdom. ”
Normal kontra onormal alfa-synuklein
Över hela världen lever mer än 10 miljoner människor med Parkinsons sjukdom, inklusive cirka 1 miljon i USA. I Parkinsons sjukdom sker en progressiv förstörelse av hjärnceller som producerar en neurotransmittor som kallas dopamin, vilket är viktigt för att kontrollera rörelsen.
När sjukdomen fortskrider kommer det därför att försämras symtom som långsam rörelse, stelhet, tremor och nedsatt koordination och balans.
Nyare studier har visat att Parkinsons påverkar också hjärnceller som inte producerar dopamin, vilket kan förklara varför några av symtomen inte är rörelserelaterade.
Även om onormala kluster av alfa-synuclein - ett litet protein som endast består av 140 aminosyror - är en viktig del av Lewy-kropparna som finns i Parkinsons sjukdom, verkar dess normala form vara nödvändig för ett antal hjärncellsfunktioner.
Men förutom att veta att proteinet på något sätt interagerar med synaptiska vesiklar för att säkerställa en smidig transport av molekyler över synapsen - eller gapet mellan nervterminalen och nästa cell - vet vi lite om den underliggande mekanismen.
Alpha-synuclein fungerar "som en kalciumsensor"
”Alpha-synuclein”, konstaterar seniorstudieförfattaren Dr. Gabriele Kaminski Schierle, vid Institutionen för kemiteknik och bioteknik vid University of Cambridge, “är ett mycket litet protein med mycket liten struktur, och det måste interagera med andra proteiner eller strukturer för att bli funktionella, vilket har gjort det svårt att studera. ”
Framsteg inom mikroskopteknik innebär att forskare nu kan observera vad som händer inuti celler.
Dr Kaminski Schierle och kollegor använde "superupplösningsmikroskopi" och "isolerade synaptiska vesiklar" för att undersöka det detaljerade beteendet hos alfa-synuklein.
De fann att när kalciumnivån stiger i cellen binder alfa-synuklein till blåsor vid mer än en punkt, vilket får blåsorna att klustera.
"Vi tror," förklarar medförfattare Dr. Janin Lautenschläger, också vid Institutionen för kemiteknik och bioteknik, "att alfa-synuklein nästan är som en kalciumsensor."
"I närvaro av kalcium", fortsätter hon, "förändrar det dess struktur och hur det interagerar med sin miljö, vilket sannolikt är mycket viktigt för dess normala funktion."
En känslig balans
Författarna föreslår att de onormala klusterna av alfa-synuklein bildas när den känsliga balansen mellan proteinet och kalcium störs. De föreslår ett antal saker som kan orsaka en sådan obalans, såsom:
- åldersrelaterad saktning av eliminering av överskott av protein
- fördubbling av alfa-synukleinproduktion på grund av genduplicering
- högre kalciumnivåer i hjärnceller som är känsliga för Parkinsons
- oförmåga att buffra kalcium effektivt i Parkinsons-känsliga celler
En mer detaljerad förståelse för hur alfa-synuklein beter sig i både hälsa och sjukdom bör leda till välbehövliga nya läkemedel för Parkinsons sjukdom, avslutar författarna.
De noterar också att ett läkemedel som blockerar kalciumkanalen i hjärtsjukdomar kan "visa sig vara en värdefull kandidat för att agera mot [Parkinsons sjukdom] genom att sänka den intracellulära kalciumbelastningen."
"Det här är första gången vi har sett att kalcium påverkar hur alfa-synuklein interagerar med synaptiska blåsor."
Dr. Janin Lautenschläger
