Kriget mot sjukdomen: Återbesöka gamla tillhåll
Trots medicinsk vetenskapens obrutna upptäcktsström räcker fortfarande ett antal högprofilerade sjukdomar forskare. Idag söker forskare nya ledtrådar längs väl trampade vägar.
När forskare gräver djupare in i de mekanismer som ligger under svårbehandlade tillstånd som diabetes och Alzheimers sjukdom, plockar de bort vid vetenskapens kanter och sträcker sig efter lösa trådar och pekar fingrarna i svagt upplysta hörn.
Men eftersom det inte alltid finns svar från nya vinklar, är det väl värt att fördubblas varje gång och då, öppna gamla dörrar och se över bekanta ansikten.
Nyligen "upptäcktes" till exempel ett nytt organ som gömde sig i vanlig syn. Interstitiet - ett system med vätskefyllda påsar - anses nu vara ett av kroppens största organ.
Tidigare ansågs interstitiet vara ganska obetydligt; lite mer än anatomiskt limpapper som stöder ordentliga organ som gör ordentligt arbete. Men när nyskapande bildtekniker nollställts blev dess storlek och betydelse tydlig.
Nu frågar forskare vad det kan lära oss om ödem, fibros och cancers besvärliga förmåga att sprida sig.
I forskningen vet alla att ingen sten ska lämnas orörda. Interstitiet påminner oss dock om att de ska vridas flera gånger och med jämna mellanrum.
I den här artikeln behandlar vi några välkända aspekter av cellbiologi som omprövas och ger okända sätt att förstå sjukdomar.
Mikrotubuli: Mer än byggnadsställningar
Att springa genom cytoplasman i varje cell är ett komplext nätverk av proteiner som kallas cytoskelettet, en term som först myntades av Nikolai Konstantinovich Koltsov 1903. En av de primära beståndsdelarna i cytoskelettet är långa, rörformiga proteiner som kallas mikrotubuli.
Mikrotubuli hjälper till att hålla cellen stel, men de spelar också viktiga roller i celldelning och transport av föreningar runt cytoplasman.
Mikrotubuli-dysfunktion har kopplats till neurodegenerativa tillstånd, inklusive de två stora: Parkinsons och Alzheimers sjukdomar.
Neurofibrillära trasslar, som är onormalt vridna trådar av ett protein som kallas tau, är ett av kännetecknen för Alzheimers. Vanligtvis, i kombination med fosfatmolekyler, hjälper tau till att säkra upp mikrotubuli. I Alzheimers nervceller bär dock tau-proteiner upp till fyra gånger så mycket fosfat som normalt.
Hyperfosforylering minskar stabiliteten och hastigheten med vilken mikrotubuli tillverkas, och det kan också leda till att mikrotubuli tas isär.
Exakt hur denna förändring i produktion av mikrotubuli leder till neurodegeneration är inte helt klarlagd, men forskare är intresserade av att se om ingripande i dessa processer en dag kan hjälpa till att behandla eller förhindra Alzheimers sjukdom.
Problem med mikrotubuli är inte reserverade enbart för neurologiska tillstånd. Sedan 1990-talet har forskare diskuterat om de kan vara roten till cellulära förändringar som leder till hjärtinfarkt.
Den senaste studien som undersökte denna fråga drog slutsatsen att kemiska förändringar i mikrotubuli-nätverket av hjärtceller gjorde dem styvare och mindre förmåga att dra ihop sig som de borde.
Författarna tror att design av läkemedel som riktar sig till mikrotubuli så småningom kan vara ett livskraftigt sätt att "förbättra hjärtfunktionen."
Bortom kraftverket
Om du bara lärde dig en sak i biologikursen var det troligt att "mitokondrier är cellens kraftverk." Första glimten på 1800-talet frågar dagens forskare om mitokondrier kan vara i cahoots med en rad sjukdomar.
Mitokondriernas roll i Parkinsons sjukdom har fått mest uppmärksamhet.
Faktum är att genom åren har olika mitokondriella fel varit inblandade i utvecklingen av Parkinsons.
Till exempel kan problem uppstå i komplexa kemiska vägar som genererar energi i mitokondrier, och mutationer kan uppstå i mitokondriellt DNA.
Dessutom kan mitokondrier skadas av en uppbyggnad av reaktiva syrearter som produceras som en biprodukt av energiproduktion.
Men hur producerar dessa brister de distinkta symptomen på Parkinsons? Mitokondrier finns trots allt i nästan alla celler i människokroppen.
Svaret verkar ligga i den typ av celler som påverkas av Parkinsons: dopaminerga nervceller. Dessa celler är unikt mottagliga för mitokondriell dysfunktion. Delvis verkar detta bero på att de är särskilt känsliga för oxidativ attack.
Dopaminerga nervceller är också starkt beroende av kalcium, ett element som mitokondrier håller koll på. Utan mitokondrialkalciumkontroll lider dopaminerga nervceller oproportionerligt.
En mitokondriell roll i cancer har också diskuterats. Maligna celler delar sig och replikeras på ett kontrollfritt sätt; detta är energiskt dyrt, vilket gör mitokondrier till främsta misstänkta.
Utöver mitokondriernas förmåga att generera kraft för cancerceller, hjälper de också celler att anpassa sig till nya eller stressiga miljöer. Och eftersom cancerceller har en otrolig förmåga att flytta från en del av kroppen till en annan, starta butik och fortsätta att multiplicera utan att pausa för andetag, är mitokondrier misstänkta skurkar här också.
Förutom Parkinsons och cancer finns det bevis för att mitokondrier också kan ha en hand i utvecklingen av alkoholfri fettleversjukdom och vissa lungsjukdomar. Vi har fortfarande mycket att lära oss om hur dessa flitiga organeller påverkar sjukdomen.
Mikrobiomens nästa nivå
Bakteriofager är virus som attackerar bakterier. Och med det ökade intresset för tarmbakterier är det ingen överraskning att bakteriofager har börjat höja ögonbrynen. Om bakterier kan påverka hälsan kan det säkert också göra något som dödar dem.
Bakterier som finns i alla ekosystem på jorden är kända många. Bakteriofager är dock fler än dem; en författare hänvisar till dem som "praktiskt taget allestädes närvarande".
Mikrobiomets inflytande på hälsa och sjukdomar är en krånglig interaktionsbana som vi bara har börjat lösa.
Och när viromet - våra bosatta virus - läggs till blandningen, blir det exponentiellt labyrintiskt.
Att veta hur viktiga bakterier är i sjukdom och hälsa, det kräver bara ett litet fantasihopp för att överväga hur bakteriofager - som är specifika för olika bakteriestammar - en dag kan vara medicinskt användbara.
Faktum är att bakteriofager användes för att behandla infektioner på 1920- och 30-talet. De föll ur favör främst för att antibiotika, som var enklare och billigare att lagra och producera, dök upp på scenen.
Men med risken för antibiotikaresistens som lyfter huvudet, kan det gå att gå tillbaka mot bakteriofagbehandling.
Bakteriofager har också fördelen att de är specifika för en bakterie, i motsats till antibiotikas breda svep över många arter.
Även om intresset för bakteriofager är återkommande ser vissa redan en potentiell roll i kampen mot "hjärt-kärlsjukdom och autoimmun sjukdom, transplantatavstötning och cancer."
Sätt drift på lipidflottor
Varje cell är belagd i ett lipidmembran som tillåter vissa kemikalier in och ut medan de blockerar andras vägar. Långt ifrån att vara en enkel påse full av bitar, är lipidmembran komplexa, proteinbelagda enheter.
Inom membrankomplexet är lipidflottor diskreta öar där kanaler och annan cellulär utrustning samlas. Det exakta syftet med dessa strukturer diskuteras hett, men forskare håller på att ta itu med vad de kan betyda för ett antal tillstånd, inklusive depression.
Nya undersökningar drog slutsatsen att förståelsen av dessa regioner kan hjälpa oss att få tag på hur antidepressiva medel fungerar.
G-proteiner - som är signalöverförande cellulära omkopplare - inaktiveras när de driver in i lipidflottor. När deras aktivitet sjunker minskar neuronal avfyrning och kommunikation, vilket teoretiskt sett kan orsaka vissa symtom på depression.
På andra sidan myntet har antidepressiva medel visats flytta G-proteiner tillbaka från lipidflottor, vilket minskar depressiva symtom.
Andra studier har undersökt den potentiella rollen av lipidflottor i läkemedelsresistens och metastaser vid bukspottkörtel- och äggstockscancer, liksom den kognitiva avmattningen på vägen mot Alzheimers sjukdom.
Även om lipidmembranets dubbelskiktade struktur först upptäcktes i mitten av förra seklet är lipidflottor ett relativt nytt tillskott till den cellulära familjen. Många frågor om deras struktur och funktion är ännu obesvarade.
Bra saker kommer i små paket
Kort sagt, extracellulära vesiklar är små paket som transporterar kemikalier mellan celler. De hjälper till att kommunicera och spela en roll i processer så varierande som koagulation, cellulär åldrande och immunsvar.
Eftersom de bär meddelanden fram och tillbaka som en del av ett så brett utbud av vägar, är det inte konstigt att de har potential att gå fel och bli inblandade i sjukdomar.
Eftersom de kan bära komplexa molekyler inklusive proteiner och DNA finns det all chans att de kan skicka sjukdomsspecifika material - såsom proteinerna som är involverade i neurodegenerativa sjukdomar.
Tumörer producerar också extracellulära vesiklar, och även om deras roll ännu inte är helt klarlagd, är det troligt att de hjälper cancer att etablera sig på avlägsna platser.
Om vi kan lära oss att läsa dessa intercellulära röksignaler kan vi få insikt i en myriad av sjukdomsprocesser. I teorin är allt vi behöver göra att utnyttja dem och bryta koden - vilket naturligtvis kommer att bli en monumental utmaning.
Under vecket
Om du tog biologi kan du få ett svagt minne av det tilltalande att uttala endoplasmatiska retikulum (ER). Du kanske också kommer ihåg att det är ett sammankopplat nätverk av platta säckar i cytoplasman, inbäddat nära kärnan.
ER - först skådat under ett mikroskop i slutet av 1800-talet - viker proteiner och förbereder dem för liv i den hårda miljön utanför cellen.
Det är viktigt att proteiner vikas korrekt; om de inte är det kommer ER inte att transportera dem vidare till sin slutdestination. I tider av stress, när ER arbetar övertid, kan felveckade eller ovikta proteiner byggas upp. Detta utlöser ett så kallat unfolded protein response (UPR).
En UPR försöker få tillbaka normal cellulär funktion online genom att rensa upp eftersläpningen av veckat protein. För att göra detta förhindrar det ytterligare proteinproduktion, bryter ner dåligt vikta proteiner och aktiverar molekylära maskiner som kan hjälpa till att spricka på med en del vikning.
Om ER inte lyckas komma tillbaka på rätt spår och UPR misslyckas med att återställa cellens proteinsituation, markeras cellen för döden av apoptos, en typ av cellmord.
ER-stress och därav följande UPR har varit inblandade i en rad sjukdomar, varav en är diabetes.
Insulin tillverkas av betaceller i bukspottkörteln, och eftersom produktionen av detta hormon varierar under en dag stiger trycket på ER och faller - vilket innebär att dessa celler förlitar sig på effektiv UPR-signalering.
Studier har visat att högt blodsocker sätter ökat tryck på proteinsyntesen. Om UPR inte lyckas få saker på rätt spår blir betaceller dysfunktionella och dör. Eftersom antalet betaceller minskar kan insulin inte längre skapas när det behövs, och diabetes kommer att utvecklas.
Det här är fascinerande tider att vara involverad i biomedicinsk vetenskap, och som denna korta glimt visar, har vi fortfarande mycket att lära oss, och att täcka gammal mark kan vara lika användbart som att skära ut nya horisonter.
