Upptäckt av stamceller kan förbättra behandlingar för leukemi, andra sjukdomar
Oförmågan att få humana blodstamceller eller hematopoietiska stamceller (HSC) att förnyas i laboratoriet håller tillbaka framstegen i behandlingen av leukemi och andra blodsjukdomar.
Nu föreslår en ny studie från University of California, Los Angeles (UCLA) att svaret kan ligga i ett visst protein - vars aktivering kraftigt kan utöka HSC i kultur.
UCLA-teamet fann att ett protein som heter MLLT3 är en nyckelregulator för HSC-funktionen. Proteinet är närvarande i höga nivåer i HSC hos mänskliga foster, nyfödda och vuxna. Men odlade HSC har låga nivåer av MLLT3.
I en nyligen Natur papper, rapporterar forskarna hur manipulering av genen som är ansvarig för att göra proteinet ledde till en "mer än 12-faldig expansion av transplanterbara" HSC.
Den ledande författaren till studien är Hanna K. A. Mikkola, professor i molekylär-, cell- och utvecklingsbiologi vid UCLA. Hon har studerat HSC i mer än 20 år.
"Även om vi har lärt oss mycket om dessa cellers biologi genom åren", säger Mikkola, "har en viktig utmaning kvarstått: att göra [HSC: er] självförnyande i laboratoriet."
"Vi måste övervinna detta hinder för att flytta fältet framåt", tillägger hon.
HSC: er behöver kraftfull förmåga att självreplikera
Alla vävnader och celler i kroppen är beroende av blodkroppar för näring och skydd. För att fullgöra en sådan obeveklig och betungande uppgift måste blodcellerna kunna fylla på sig själva. Hos vuxna har blodceller och hudceller den största påfyllningskapaciteten hos någon vävnad.
Jobbet med att tillverka nya blodkroppar faller på HSC. Varje dag gör människokroppen miljarder nya blodkroppar tack vare HSC, som också gör immunceller.
HSC finns i benmärg, där de självförnyas och mognar till olika typer av blod och immunceller.
Människor med vissa sjukdomar i blodet eller immunförsvaret - såsom leukemi - behöver färska leveranser av HSC för att skapa nya celler. I årtionden har läkare använt benmärgstransplantationer för att öka sina leveranser.
Det finns dock gränser för i vilken utsträckning benmärgstransplantationer kan erbjuda en lösning. Det är till exempel inte alltid möjligt att hitta en matchande givare, annars kan mottagarens kropp avvisa de transplanterade cellerna.
Ett annat problem som kan uppstå är att antalet transplanterade HSC: er kanske inte är tillräckligt för att generera tillräckligt med blod eller immunceller för att behandla sjukdomen.
Problemet med odlade HSC: er
Forskare har försökt odla HSC i laboratoriet som ett alternativ till benmärgstransplantationer. Olika försök att transplantera odlade HSC har dock drabbat ett vanligt problem: HSC som forskare har tagit bort från benmärgen tappar snart sin förmåga till självförnyelse i kulturen.
När HSC: er förlorar förmågan att göra nya kopior av sig själva är den enda framtiden de har att antingen differentiera sig till specialiserade celler eller att dö.
För den nya studien tittade professor Mikkola och hennes team på vad som hände med gener när HSC: erna förlorade sin förmåga att självförnya sig i laboratoriet.
De såg att vissa gener stängdes av när detta hände. Generna som stängdes av varierade beroende på de celltyper som HSC: erna bildade.
För att titta närmare på genererade teamet HSC-liknande celler från vuxna pluripotenta stamceller som inte kunde självreplikera och observerade sedan deras genaktivitet.
Detta experiment visade att det fanns en stark koppling mellan HSC: s självförnyelseförmåga och aktiviteten hos MLLT3 gen.
Aktiva MLLT3 är ett nödvändigt villkor
Det verkar som ett högt uttryck för MLLT3 säkerställer en riklig tillförsel av sitt protein, som bär de instruktioner som krävs för att HSC ska kunna förnya sig själv.
Proteinet hjälper HSC: s maskiner att fortsätta arbeta medan cellen gör en kopia av sig själv.
Ytterligare experiment avslöjade att infoga en aktiv MLLT3 gen i kärnan av HSC i laboratoriekultur ökade deras förmåga att självreplikera med en faktor 12.
"Om vi tänker på mängden blodstamceller som behövs för att behandla en patient, är det ett betydande antal."
Prof. Hanna K. A. Mikkola
Andra studier som har försökt få HSC att förnya sig i kultur har använt små molekyler. Prof.Mikkola och hennes team upplevde emellertid problem med den metoden.
De fann att cellerna inte kunde upprätthålla nivåerna av MLLT3-protein, och de fungerade inte bra när teamet transplanterade dem till möss.
Kombinera de två metoderna
Teamet fann att kombinera den lilla molekylmetoden med MLLT3 genaktivering genererade HSC som integrerades ordentligt i benmärgen hos möss.
Dessa HSC producerade också alla rätt typer av blodceller och behöll sin förmåga att självförnya.
En oro som forskare har om att producera transplanterbara HSC i laboratoriet är att se till att de fungerar korrekt när de är i kroppen.
HSC: erna måste kunna replikera sig i rätt takt, och de får inte förvärva mutationer som kan leda till sjukdomar som leukemi.
Det verkar som att säkerställa stabila nivåer av MLLT3-protein uppfyller dessa krav.
Forskarna arbetar nu med metoder för att manipulera MLLT3 säkrare och lättare.
