Forskare spårar Parkinsons resa från tarm till hjärna hos möss

Teorin att Parkinsons sjukdom kan börja i tarmen har fått ytterligare stöd i en nyligen genomförd studie på möss. Forskare uppmanade giftigt protein att bildas i tarmen och spårade varje steg i sin resa till hjärnan via vagusnerven.

En ny musmodell ger värdefull insikt i hur Parkinsons påverkar hjärnan.

Forskare vid Johns Hopkins University School of Medicine i Baltimore, MD, genomförde sin undersökning i en ny musmodell av Parkinsons sjukdom.

Den nya modellen replikerar ett antal tidiga och sena tecken och symtom på Parkinsons sjukdom, inklusive några som inte är rörelserelaterade.

Teamet fann att de kunde få mössen att utveckla dessa funktioner genom att injicera tarmarna med "förformade fibriller" av alfa-synuclein, proteinet som bildar giftiga klumpar i hjärnan hos personer med Parkinsons sjukdom.

Ett papper som visas i tidskriften Nervcell beskriver musmodellen och studieresultaten.

"Eftersom den här modellen börjar i tarmen", säger författare Ted M. Dawson, som är professor i neurologi vid Johns Hopkins University School of Medicine, "kan man använda den [för att] studera hela spektrumet och tidsförloppet av patogenesen av Parkinsons sjukdom. ”

Han förklarar att en sådan modell skulle kunna göra det möjligt för forskare att testa sätt att stoppa Parkinsons i olika stadier, från innan symtom uppstår till fullblodsjukdom.

Parkinsons, tarmen och alfa-synuklein

Parkinsons är en sjukdom som successivt förstör hjärnvävnad. Det dödar hjärnceller som gör en kemisk budbärare som kallas dopamin som hjälper till med motorisk funktion eller rörelsekontroll.

Ett kännetecken för Parkinsons sjukdom är klumpen av dåligt vikta versioner av alfa-synukleinprotein i de drabbade områdena i hjärnan. Patologer har observerat dessa klumpar i post-mortem-hjärnundersökningar av personer med Parkinsons sjukdom.

De viktigaste motoriska symtomen på Parkinsons sjukdom inkluderar rörelse som är långsam, stelhet, stelhet, tremor och balansproblem. Svårigheter med att svälja och tala kan också uppstå.

Symtom som inte är relaterade till motorisk funktion kan också uppstå vid Parkinsons sjukdom. Dessa icke-motoriska symtom inkluderar smärta, trötthet, humörsjukdomar, överdriven svettning, förlust av luktsinne, problem med planering och uppmärksamhet, förstoppning och sömnstörningar.

Ännu finns det inget botemedel mot Parkinsons sjukdom, och de behandlingar som finns är begränsade i deras förmåga att bromsa sjukdomens framsteg och lindra de mer avancerade symtomen.

Forskare har "länge insett" att vissa symtom som inte är motoriska, som de som påverkar luktsinne och tarmar, kan förekomma före det motoriska stadiet av Parkinsons sjukdom.

Dessutom har de också fastställt att tarmen och hjärnan är i konstant kommunikation med varandra, mestadels genom vagusnerven.

Braaks vagusnervteori om Parkinsons

År 2003 föreslog den tyska hjärnforskaren Heiko Braak att den toxiska resan av alfa-synuklein börjar i tarmen och sprids via vagusnerven till hjärnan, där den förorsakar förödelse på dopaminceller.

Sedan dess har ett antal studier hittat bevis som stöder Braaks teori, men fram till det senaste arbetet hade det inte funnits några övertygande djurmodeller.

I den nya studien konstruerade Dawson och kollegor en musmodell för att demonstrera Braaks teori.

Tarmens muskler är rika på anslutningar till vagusnerven. Så injicerade teamet förformade fibriller av alfa-synuclein på platser i tarmmusklerna hos mössen som var rika på vagusnervanslutningar.

Forskarna noterar att experimentens framgång berodde inte bara på att få injektionsstället precis utan också på att få rätt storlek och mängd fibriller.

"När de första experimenten började fungera blev vi helt förvånade", säger Dawson och tillade att "Nu är det ganska rutinmässigt för vårt forskargrupp."

Steg för stegspårning av alfa-synuclein

Teamet observerade att det tog ungefär en månad för det toxiska proteinet att spridas från injektionsstället till hjärnstammen.

Ytterligare två månader senare hade det toxiska proteinet inte bara nått in i den del av hjärnan som faller under Parkinsons sjukdom - substantia nigra pars compacta - utan också i andra regioner, såsom amygdala, hypothalamus och prefrontal cortex.

Inom sju månader efter tarminjektionen hade sjukdomsframkallande alfa-synuclein nått ännu längre och hade också trängt igenom hippocampus, striatum och luktlök.

Teamet såg hur det under dessa månader också fanns en betydande förlust av dopaminceller i substantia nigra pars compacta och striatum.

Efter tarminjektionerna av de förformade alfa-synukleinfibrillerna utvecklade mössen också klassiska motoriska symtom på Parkinsons sjukdom. De utvecklade också icke-motoriska symtom, inklusive depression, förlust av luktsinne och problem med minne och inlärning.

Forskarna utförde också samma procedur hos möss med avskurna nervusfibrer. Ingen av dessa möss visade tecken och symtom på Parkinsons sjukdom uppvisade av de med intakta vagusnerver, såsom nervcellernas död och problem med motorisk och icke-motorisk funktion.

Stöd för Braaks teori

Forskarna drar slutsatsen att resultaten stöder Braaks hypotes om utvecklingen av Parkinsons sjukdom.

Även om resultaten från musstudier inte nödvändigtvis betyder att detsamma gäller människor, pekar teamet på bevis som tyder på att det i det här fallet kan vara det.

Mänskliga studier av sårbehandlingar där kirurger avlägsnar en del av vagusnerven tyder på att det kan minska risken för att utveckla Parkinsons sjukdom.

Dawson lyfter fram tre konsekvenser av studien. Det första är att han förväntar sig att det kommer att "galvanisera framtida studier som utforskar tarm-hjärnans anslutning."

Den andra implikationen av studien som Dawson förutser är att den kan leda till ytterligare forskning om de faktorer - såsom infektioner och särskilda molekyler - som kan utlösa toxiska former av alfa-synuclein att sprida sig.

Och den tredje konsekvensen är att ett nytt sätt att behandla Parkinsons sjukdom kan ligga i att förhindra patologiska eller sjukdomsframkallande former av alfa-synuklein från att spridas från tarmen till hjärnan.

Patienter med patologisk alfa-synuklein i mag-tarmkanalen skulle vara idealiska kandidater för framtida neuroskyddande studier.

Prof. Ted M. Dawson

none:  kosmetisk medicin - plastikkirurgi cancer - onkologi primärvård