Parkinsons: Modifierat protein fungerar som ett läkemedel
Ny forskning, publicerad i tidskriften Molekylär neurobiologi, erbjuder en lovande ny strategi för att återställa funktionella nivåer av dopamin i hjärnan: ändra ett naturligt förekommande protein så att det kan komma in i hjärnceller och användas som läkemedel.
Parkinsons sjukdom, ett gradvis försvagande neurologiskt tillstånd som drabbar cirka 1 miljon människor i USA, orsakas av förlusten av dopaminproducerande nervceller.
För närvarande söker forskare strategier för att antingen ersätta eller återställa deras funktionalitet eller höja nivåerna av dopamin, vilket är en neurotransmittor som är avgörande för att kontrollera rörelse.
Senast har till exempel forskare använt ljus för att kontrollera ett läkemedel som blockerar vissa receptorer i hjärnan. Att blockera dessa receptorer ökar dopamin.
Andra studier har använt vitamin B-3 för att stoppa döden av dopaminproducerande nervceller eller föreslagit att ökning av dopamin endast i korta skurar, snarare än ständigt, kan hjälpa till att kontrollera rörelsen.
Nu tar en ny studie ett annat tillvägagångssätt. Baserat på tidigare forskning som utpekade ett protein som heter Nurr1 som ett lovande läkemedelsmål för Parkinsons har ett internationellt forskargrupp förändrat proteinet på ett sätt som gör att det kan tränga in i hjärnceller.
I denna form kan det naturligt förekommande proteinet hjälpa dopaminerga nervceller att överleva, förklarar forskarna i deras uppsats, vars första författare var Dennis Paliga, från arbetsgruppen Molecular Neurobiochemistry vid Ruhr-Universität Bochum i Tyskland.
Modifierar Nurr1-proteinet
Paliga och teamet förklarar att Nurr1 är en transkriptionsfaktor som spelar en viktig roll i utvecklingen och underhållet av dopaminproducerande nervceller i ett hjärnområde som kallas substantia nigra.
Tidigare studier som författarna hänvisar till har funnit en brist på Nurr1-proteinet i fall av Parkinsons sjukdom, vilket har lett till tron att komplettera Nurr1-nivåer kan vara en bra terapeutisk strategi.
Transkriptionsfaktorer hjälper celler att utvecklas genom att binda till DNA i kärnan och "bestämma" vilka gener som avkodas så att de bildar proteiner.
Men i sin naturliga form kan Nurr1 inte komma in i celler från utsidan. Så, Paliga och team letade efter sätt att ge det en "signal boost" som skulle få den att göra det.
Bifoga ett proteinfragment skapat från bakterien Bacillus anthracis till Nurr1 visade sig vara det ”boost” som forskarna letade efter.
"Fragmentet av bakterieprotein som vi använde utlöser inte sjukdomar", säger motsvarande författare Rolf Heumann. "[Jag] innehåller inte bara kommandot att transportera något in i cellen", tillägger han.
När det modifierade proteinet kommer in i cellen, lossnar det från bakterieproteinfragmentet, fritt att rikta in sig på generna som sätter igång produktionen av dopamin.
Hur förändrad Nurr1 stoppar neurodegeneration
Mer specifikt avslöjade ytterligare laboratorietester av Paliga och kollegor att administrering av den modifierade versionen av Nurr1 ökade nivåer av ett enzym som är nyckeln för dopaminsyntes, en process som ofta störs vid Parkinsons.
Enzymet kallas tyrosinhydroxylas. Cellkulturer har avslöjat att Nurr1-behandlade celler producerade mer av detta enzym än deras obehandlade motsvarigheter. Att behandla cellerna med proteinet minskade emellertid också produktionen av ett annat protein som kallas Nur77, vilket reglerar celldöd.
Slutligen testade forskarna effekten av Nurr1 på dopaminproducerande nervceller som hade behandlats med ett neurotoxin för att simulera effekterna av Parkinsons sjukdom. Den modifierade Nurr1 stoppade neuronernas degeneration.
"Dessa resultat," förklarar studieförfattarna, "kan ha relevans för kärnleverans av Nurr1-transkriptionsfaktor i samband med proteinbaserade behandlingar vid Parkinsons sjukdom."
Studie medförfattare Sebastian Neumann - som är ansluten till arbetsgruppen Molecular Neurobiochemistry - kommenterar också resultaten.
"Vi hoppas att vi därmed kan bana väg för ny Parkinsonsbehandling [...] Fortfarande kan vårt Nurr1-fusionsprotein bara starta utvecklingen av ett nytt tillvägagångssätt."
Sebastian Neumann
"Det återstår fortfarande att ta många steg för att klargöra om det modifierade proteinet specifikt når rätt celler i hjärnan och hur det kan appliceras", avslutar Neumann.
