Äggstockscancer: Forskare hittar ett sätt att starta dubbla attacker
Att slå två mål på cancercellen kan kraftigt öka effekten av antikroppsterapi för att döda äggstockscancer.
Antikroppsterapi är en typ av immunterapi, eller immunterapi, som använder förbättrade antikroppar för att identifiera sjukdomsmål och sedan döda dem eller kalla till immunceller för att döda dem.
Dess framgång med behandling av äggstockscancer och andra solida tumörer har dock varit något begränsad.
En anledning till detta är tumörens fientliga mikromiljö, vilket gör det svårt för antikroppar som är utformade för att döda cancerceller att nå dem.
Nu har forskare vid University of Virginia School of Medicine i Charlottesville utvecklat ett tillvägagångssätt som ser ut att övervinna denna barriär.
De beskriver sin metod för ”single-agent dual-specificity targeting” för äggstockscancer i ett studiearbete som presenteras i tidskriften Cancercell.
Tillvägagångssättet använder en "tvåkantig" antikropp som träffar två mål på äggstockscancercellen.
Ett mål är ett protein som kallas folatreceptor alfa-1 (FOLR1), vilket uttrycks starkt i äggstockscancer. Antikroppen använder detta mål för att ta sig in i cancercellen och "förankra" sig själv på det. Det andra målet är ett annat protein som kallas dödsreceptor 5. Genom att binda till detta protein aktiverar antikroppen celldöd.
"Det finns många ansträngningar", säger seniorförfattaren Jogender Tushir-Singh, som är biträdande professor i biokemi och molekylär genetik, "när det gäller cancerimmunterapi, men framgången med dessa är verkligen begränsad i solida tumörer."
Äggstockscancer och immunterapi
I USA är äggstockscancer den femte vanligaste orsaken till cancerdöd hos kvinnor. Av alla cancerformer som påverkar kvinnors reproduktionssystem är det den dödligaste.
American Cancer Society (ACS) uppskattar att "cirka 22 240 kvinnor" kommer att ta reda på att de har äggstockscancer 2018, och cirka 14 070 kommer att dö av sjukdomen.
Antikroppsterapier är immunterapier som använder konstruerade antikroppar som är mycket skickliga på att hitta och fästa sig vid specifika ämnen på cancerceller. Av denna anledning kallas de också "riktade terapier."
Några av dessa terapier använder antikropparna som markörer så att andra immunceller lättare kan upptäcka sina mål och förstöra cancercellerna.
Andra - som den typ som Tushir-Singh och teamet bestämde sig för att arbeta med - använder antikroppar som också kan stoppa cellernas delning eller till och med döda dem. Det finns också en annan typ som använder antikropparna för att överföra läkemedel till tumörcellerna.
Äggstockscancer bildar solida tumörer, vilket innebär att de maligna tillväxterna vanligtvis inte innehåller vätska eller cystor. Andra exempel på denna cancertyp inkluderar bröstcancer och prostatacancer.
Solida tumörer utgör en stor utmaning för antikroppsterapier eftersom de har mikromiljöer vars tillstånd, såsom låg syre, gör det svårt för immunceller att överleva och göra sitt arbete.
Antikroppar med ”två huvuden”
Tushir-Singh förklarar att ett annat utmanande inslag i den solida tumörmikromiljön som särskilt förekommer i äggstockscancer är att "vissa ovanligt stora receptorer bildar ett skyddande staket runt tumörceller, så även om immuncellerna når dit finns det många hinder."
Så han och hans kollegor fokuserade på hur man kan övervinna fientligheten i mikromiljön. Det är så de kom på idén om antikroppar med "två huvuden".
Det ena huvudet fäster vid cancercellens FOLR1-protein, medan det andra huvudet fokuserar på att döda det genom att utlösa dödsreceptorn. FOLR1 är redan "väletablerat" som en markör för äggstockscancer som sannolikt får dåliga resultat.
Från laboratorietester som de gjorde på celler och möss tror forskarna att de konstruerade antikropparna är 100 gånger mer kraftfulla för att döda äggstockscancerceller än de som har testats i kliniska prövningar.
"Rädda" andra antikroppsterapier
Tushir-Singh säger att en annan fördel med deras tillvägagångssätt är att det inte verkar ge de toxiska biverkningarna som ses med många andra antikroppsterapier.
Det som ofta ses i antikroppsterapi är att många av antikropparna lämnar blodet för snabbt och samlas i levern, vilket orsakar levertoxicitet. Men eftersom deras tillvägagångssätt säkerställer att antikropparna hittar ett "bra hem" i tumören hålls de "borta från levern", förklarar Tushir-Singh.
Forskarna vill så småningom testa metoden i mänskliga prövningar, även om det fortfarande finns ett sätt att gå innan den är redo för det. De måste hitta finansiering för ytterligare prekliniska tester och att lämna in ett undersökningsdrog.
Tushir-Singh föreslår att tillvägagångssättet - med vissa modifieringar - också kan användas för att behandla andra solida tumörer, såsom bröst- och prostatacancer.
Dessutom kan det också vara möjligt att använda den för att "återuppliva" vissa antikroppsterapier som har visat nedslående resultat.
"Jag tror starkt [...] att denna framsteg kommer att göra det möjligt för oss att rädda och ge ett nytt liv åt många antikroppar som har misslyckats i kliniken."
Jogender Tushir-Singh
