Osteoporos: Nya verktyg hjälper till att hitta potentiella riskgener
En kombination av kraftfulla verktyg har hjälpt forskare att identifiera två nya gener som kan bidra till osteoporos genom deras effekt på bentätheten. Fyndet kan leda till bättre behandlingar för den benförsvagande sjukdomen.
Det kan snart vara möjligt att förutsäga osteoporos innan den utvecklas.Studien, utförd av forskare vid Children's Hospital of Philadelphia (CHOP) i Pennsylvania, lyfter fram vikten av att förstå genomets 3D-geografi vid lokalisering av gener som orsakar sjukdom.
Teamet påpekar att identifiering av DNA-varianter eller skillnader bakom sjukdomar inte nödvändigtvis är tillräckligt för att lokalisera generna som orsakar sjukdomen. Varianterna kan till exempel vara triggers av gener i andra delar av genomet.
I en uppsats som nu finns i tidskriften Naturkommunikation, beskriver forskarna hur de undersökte 3D-geografi av DNA i benbildande celler för att lokalisera gener som kan påverka benmineraltätheten.
De föreslår att deras metoder också kan hjälpa till att studera andra genetiska tillstånd, inklusive barnsjukdomar.
"Genomets geografi är inte linjär", säger medförfattare för studien Struan F. A. Grant Ph.D., som är chef för Center for Spatial and Functional Genomics vid CHOP.
”Eftersom DNA viks i kromosomer”, förklarar han, ”kan delar av genomet komma i fysisk kontakt, vilket möjliggör viktiga biologiska interaktioner som påverkar hur en gen uttrycks. Det är därför vi studerar genomets tredimensionella struktur. ”
Osteoporos och genomet
Osteoporos är en sjukdom som gradvis försvagar benen och ökar risken för fraktur, särskilt i handleden, ryggraden och höften.
Benvävnad lever och ständigt lägger till nytt ben och tar bort gammalt ben. I barndomen gynnar processen bildandet av ny vävnad, så att benen växer och blir starkare.
Men när människor åldras toppar benbildningen och ligger sedan längre och längre bakom benborttagning, vilket resulterar i att ben blir gradvis mindre täta och svagare.
National Institutes of Health (NIH) uppskattar att det finns mer än 53 miljoner människor i USA som redan har osteoporos eller har hög risk att utveckla det på grund av låg bentäthet.
Forskare avslöjade det mänskliga genomet för mer än tio år sedan. Sedan dess har många genomomfattande associeringsstudier (GWAS) identifierat varianter, eller byggstenarsekvenser i DNA, som är vanligare hos personer med särskilda sjukdomar.
I sin studiepapper säger Dr Grant och hans kollegor att osteoporos har "en väsentlig genetisk komponent."
De fortsätter dock med att förklara att även om GWAS har upptäckt DNA-varianter som är "starkt associerade med benmineraldensitet", så är det inte samma sak som att hitta de gener som faktiskt styr den benbildande processen.
3D-kartläggning av variant-till-gen
Så syftet med deras studie var att använda GWAS-härledda placeringar av benmineraldensitetsvarianter i en högupplöst 3D-övning av "variant-till-gen-kartläggning" i mänskliga osteoblaster, som är celler som gör nytt ben.
Denna övning involverade analys av 3D-geografin för det tätt vikta och förpackade DNA i kromosomer. Med hjälp av en speciell "rumslig genomik" -teknik kunde teamet kartlägga "genomomfattande interaktioner" mellan GWAS-härledda benmineraltäthetsvarianter och resten av genomet.
Genom att göra detta observerade de "konsekventa kontakter" med potentiella kausala gener från cirka 17 procent av de 273 GWAS-härledda bentäthetsplatserna som de undersökte.
Detta ledde till identifiering av två nya gener med en potentiell ”orsakande roll” i benskörhet: ING3 och EPDR1. Teamet bekräftade generens starka roll genom att visa att tystning av dem hindrar osteoblaster från att bilda nytt ben.
Forskarna noterar att det kan finnas fler ”orsakande gener” utöver dessa. Men de påpekar också att varianten som länkar till ING3 relaterar starkt till benets täthet i handleden, vilket är det vanligaste "platsen för fraktur hos barn."
De föreslår att ytterligare studier av de biologiska vägar som involverar ING3 kan leda till nya behandlingar för att stärka ben och förhindra frakturer.
Han och hans team arbetar redan med andra grupper på CHOP och vid andra institutioner för att skapa variant-till-gen "atlaser" för andra typer av celler. Dessa bör visa sig vara värdefulla för utvecklingen av nya behandlingar för många sjukdomar, inklusive "barncancer, diabetes och lupus", säger Dr. Grant.
”Vi har identifierat två nya gener som påverkar benbildande celler som är relevanta för frakturer och benskörhet. Dessutom kan de forskningsmetoder vi använde tillämpas bredare på andra sjukdomar med en genetisk komponent. ”
Struan F. A. Grant Ph.D.