Nya stamceller kan '' transplanteras universellt ''
Transplantationer är ofta en krispunkt, eftersom det finns en global brist på donerade organ, men också för att det finns en hög risk att mottagarens kropp kommer att avvisa det donerade organet eller den transplanterade vävnaden. En ny typ av ”universella” stamceller kan lösa några av dessa problem.
De senaste ansträngningarna från ett team från University of California (UC), San Francisco, har forskare fokuserat på genetiskt modifierade pluripotenta stamceller som skulle kunna kringgå kroppens immunsvar och därmed förhindra avstötning.
Hittills, för att kringgå frågan om donerad vävnadsbrist, har forskare skapat stamceller av mogna, fullt utvecklade celler som de samlar in från samma person som behöver en transplantation. De kallar dessa ”inducerade pluripotenta stamceller” (iPSC).
Med iPSC: er hoppas forskare att minimera risken för att kroppen avvisar dessa celler - som senare kommer att specialisera sig och gå in i deras nya roll - eftersom mottagarens immunsystem tenderar att "märka" donatorvävnad som en potentiell patogen och agera mot den.
Men även denna väg har varit full av många hinder och, överraskande nog, även stamceller som specialister har konstruerat från en persons egna celler utsätts regelbundet för avstötning.
Dessutom är iPSC-processer svåra att genomföra, och det är svårare att återge framgångsrika försök.
”Det finns många problem med iPSC-teknik, men de största hindren är kvalitetskontroll och reproducerbarhet. Vi vet inte vad som gör vissa celler mottagliga för omprogrammering, men de flesta forskare är överens om att det ännu inte kan göras på ett tillförlitligt sätt, konstaterar Dr. Tobias Deuse, huvudförfattare till det nya studiepapper som visas i tidskriften. Naturbioteknik.
"De flesta tillvägagångssätt för individualiserade iPSC-terapier har övergivits på grund av detta", påpekar Dr. Deuse.
För första gången tror forskare från UC San Francisco att de kan ha hittat en lösning genom att ta ett annat tillvägagångssätt som skapar nya, ”universella” stamceller som är pluripotenta. Detta innebär att de kan differentieras till en viss specialiserad cell - och de kommer inte att utlösa ett immunsvar från mottagarens kropp.
Engineering den perfekta stamcellen
"Forskare visar ofta den terapeutiska potentialen hos pluripotenta stamceller, som kan mogna i vilken vuxen vävnad som helst, men immunsystemet har varit en stor hindring för säkra och effektiva stamcellsterapier", förklarar Dr. Deuse.
Dessutom, som seniorförfattare Dr. Sonja Schrepfer tillägger, även om "[vi] kan administrera läkemedel som undertrycker immunaktivitet och gör avstötning mindre troligt, [...] lämnar dessa immunsuppressiva patienter mer mottagliga för infektion och cancer."
För att försöka övervinna dessa brister använde UC San Francisco-teamet en genredigeringsmetod som de kallar CRISPR-Cas9, och de modifierade aktiviteten för så få som tre gener för att "skydda" de nya stamcellerna från immunsystemet och tillåta kroppen att lättare acceptera dem.
Forskarna testade dessa nyligen förändrade stamceller i musmodeller som de konstruerade för att simulera mottagarnas kroppar med en tendens att avvisa transplantationer - en egenskap som de kallar "histokompatibilitetsmatchning" - och med fullt fungerande immunsystem.
"Det här är första gången någon har konstruerat celler som kan transplanteras universellt och kan överleva hos immunkompetenta mottagare utan att framkalla ett immunsvar", säger Dr. Deuse.
Mer specifikt startade teamet sin stamcellstekniska process genom att radera två gener som styr aktiviteten hos en uppsättning proteiner - major histocompatibility complex (MHC) klass I och II - som skickar ut signaler till immunsystemet och kan utlösa ett immunförsvar svar.
Detta första steg var intuitivt - celler utan gener som kodar för MHC-proteiner kan inte avge signalen som "märker" dem som "främmande medel" till immunsystemet.
Men sådana celler får då inte ett "frikort". Tvärtom blir de mål för en typ av specialiserade immunceller som forskare kallar naturliga mördarceller (NK).
”En produkt som kan användas universellt”
När forskarna tittade på sätt att blockera NK-celler från att attackera stamcellerna, fann de att ett annat cellytprotein - CD47 - som normalt håller andra immunceller i schack, också kan hämma NK.
Laborationer och in vivo-arbete bekräftade att CD47 innehöll svaret på att avvisa NK-celler. Uppmuntrat av dessa framgångar transplanterade forskargruppen sedan de nya stamcellerna - med två dämpade och en förstärkta gen - till speciellt konstruerade möss som hade mänskliga immunsystemselement för att simulera immunsvaret hos människor. Dessa transplantationer lyckades och gnagarnas kroppar avvisade inte de nya cellerna.
Slutligen gick laget ett steg längre och lockade de nya pluripotenta stamcellerna för att specialisera sig som olika typer av hjärtceller. Återigen transplanterade de resulterande cellerna i möss med ett mänskligt immunsystem.
Forskarna rapporterar att dessa experiment också lyckades, eftersom de nya hjärtcellerna överlevde länge och de bildades i enkla blodkärl och hjärtmuskelvävnad.
Alla dessa resultat, argumenterar laget, föreslår att läkare så småningom kan använda sådana stamceller när de behandlar människor.
"Vår teknik löser problemet med avstötning av stamceller och vävnader som härrör från stamceller och utgör ett stort framsteg för stamcellsterapifältet", betonar Dr. Deuse.
”Vår teknik kan gynna ett större antal människor med produktionskostnader som är mycket lägre än någon individualiserad strategi. Vi behöver bara tillverka våra celler en gång och vi har en produkt som kan användas universellt. "
Dr. Tobias Deuse
