Nytt "potentiellt mål" för cancerterapi hittades
En upptäckt om hur cancerceller förbereder vägen för tumörtillväxt och spridning kan leda till nya behandlingar som stoppar den.
Det är känt att cancerceller släpper ut små vätskefyllda påsar eller vesiklar, så kallade exosomer.
Dessa är packade med kraftfulla proteiner och andra molekyler som gör vävnadsförhållanden mer gynnsamma för tumörprogression på många sätt.
Molekylerna kan till exempel förändra miljön i cancercellerna, och de kan införa cancergener i andra celler och signalera immunförsvaret att inte anfalla.
Dessa förändringar gör det lättare för tumörer att växa och för cancer att invadera närliggande vävnad och spridas till andra delar av kroppen.
Cancerinvasion och spridning är en komplex process som kallas metastaser och är den främsta anledningen till att det är en så allvarlig sjukdom.
Nu har forskare vid University of Wisconsin-Madison upptäckt ett protein som kontrollerar frisättningen av exosomer från cancerceller för att främja tumörprogression och metastasering.
De rapporterar sina resultat i en artikel publicerad i Journal of Cell Biology.
Protein utlöser exosomsekretion
Proteinet är känt som Munc13-4 och det finns ofta i överflöd i lung-, bröst- och pankreastumörer.
Ledet av senior studieförfattare Thomas F. J. Martin - professor i biokemi vid University of Wisconsin-Madison - teamet observerade att när bukspottkörteln och lungcancerceller blev mer aggressiva, höjde de sina nivåer av Munc13-4 och utsöndrade fler exosomer.
Munc13-4 aktiveras genom bindning till kalcium, vars nivåer är kända för att ofta höjas i cancerceller.
Forskarna fann att kalcium utlöste exosomsekretion i aggressiva bröstcancerceller. Men när de tog bort Munc13-4 i bröstcancercellerna orsakade kalcium inte längre cellerna att utsöndra exosomer.
Detta var också fallet när de ersatte Munc13-4 med en mutantform som inte kan binda till kalcium.
Ökande kunskap om exosombiologi
Forskare fick först reda på exosomer för 50 år sedan. Men i årtionden trodde de att allt de gjorde var att bli av med cellavfall.
Men under de senaste tio åren har "intresset för exosomer exploderat", vilket framgår av en enorm ökning av publicerade studier.
Trots det förnyade intresset och den mycket utvidgade kunskapen vet vi fortfarande inte mycket om "grunderna i exosombiologi."
En sak vi vet är att exosomer bildas inuti cellen i strukturer som kallas "multivesikulära kroppar." Dessa frigör exosomerna genom att smälta med "plasmamembranet" eller cellväggen.
Prof. Martin och kollegor upptäckte att mekanismen som utlöser denna process i cancerceller innebär att Munc13-4 arbetar med ett annat protein som heter Rab11.
De visade också att utarmning av Munc13-4 i bröstcancerceller minskade frisättningen av exosomer innehållande ett enzym som gör vävnadsmiljön mer gynnsam för spridning och spridning av cancerceller.
Enzymet kallas MT1-MMP och bryter ner den ”extracellulära matrisen”. Detta är känt för att göra det lättare för cancer att metastasera och bilda sekundära tumörer.
"Sammantaget tror vi att ökat uttryck av Munc13-4, i kombination med förhöjda kalciumnivåer, driver förbättrad exosomfrisättning av mycket aggressiva cancerceller, och att Munc13-4 är ett potentiellt mål för terapeutisk intervention."
Professor Thomas F. J. Martin
