Nytt läkemedel begränsar skador på hjärtmuskeln från hjärtinfarkt
Ett experimentellt läkemedel har visat stort löfte när det gäller att begränsa den skada som en hjärtinfarkt kan orsaka hjärtat. Det riktar sig mot ett protein som spelar en central roll i hjärtmuskelcellernas död.
Tester på möss har visat att läkemedlet markant kan minska hjärtskador från hjärtinfarkt.
Läkemedlet med liten molekyl blockerar proteinet MAP4K4, som vidarebefordrar de oxidativa stressignalerna som orsakar hjärtmuskelcellernas död och vävnadsskador.
"Det finns inga befintliga terapier", säger ledande utredare Dr Michael D. Schneider, från Imperial College London i Storbritannien, "som direkt tar upp problemet med muskelcelldöd, och detta skulle vara en revolution i behandlingen av hjärtinfarkt . ”
Schneider och teamet rapporterar sina resultat i en uppsats som nu visas i tidskriften Cellstamcell.
Där beskriver de också hur de odlade hjärtvävnad från humana stamceller och utvecklade ett sätt att modellera en "hjärtinfarkt i en skål" för att testa läkemedlet.
Hjärtinfarkt och hjärtsvikt
Hjärtinfarkt är det vanliga namnet på hjärtinfarkt, vilket betyder död av hjärtmuskelvävnad på grund av syrebrist och näringsämnen. Det inträffar när en blodpropp hindrar en av artärerna som ger närings- och syrerikt blod till hjärtat.
När de inte får tillräckligt med syre och näringsämnen blir hjärtcellerna stressade, genererar stressignaler och dör så småningom.
Förlust av celler skadar hjärtmuskeln och får hjärtat att pumpa mindre effektivt. Detta leder till hjärtsvikt, vilket är ett tillstånd där hjärtat inte kan pumpa tillräckligt med blod för att tillgodose kroppens behov.
Enligt Centers for Disease Control and Prevention (CDC) har cirka 5,7 miljoner vuxna i USA hjärtsvikt.
Människor med hjärtsvikt kämpar med vardagliga aktiviteter och andas lätt. De känner sig svaga och trötta nästan hela tiden och har svårt att andas när de ligger ner. Andra symtom inkluderar viktökning och svullnad i fötter, anklar, ben och mage.
Tack vare behandlingar som läkemedel som bryter upp blodproppar och stentar som håller artärerna öppna, överlever ett ökande antal människor hjärtinfarkt. Detta innebär att antalet som lever med hjärtsvikt också ökar.
Minska celldöd på grund av oxidativ stress
Stresssignalerna som en hjärtattack inducerar i hjärtmuskeln uppträder också efter återställning av blodflödet.
Så även om det är viktigt att återställa blodflödet efter en hjärtinfarkt, finns det också ett behov av att lägga till behandlingar som begränsar denna ”reperfusionsskada.” Forskare har letat efter sådana behandlingar under en tid.
Dr Schneider och hans team är de första som avslöjar MAP4K4s roll i processen genom vilken en hjärtattack, genom att inducera oxidativ stress, dödar hjärtmuskelceller.
I sin undersökning avslöjade de att MAP4K4 är aktivt i hjärtvävnad hos personer med hjärtsvikt och även hos möss efter en hjärtinfarkt.
De utformade sedan ett antal "mycket selektiva" småmolekylära blockerare av MAP4K4 och visade att deras användning effektivt kan skydda mänskliga hjärtmuskelceller från "dödlig experimentell skada."
De använde kemikalier för att inducera oxidativ stress i hjärtceller och mänsklig hjärtmuskelvävnad som de hade odlat från humana inducerade pluripotenta stamceller.
Teamet observerade hur oxidativ stress aktiverade MAP4K4 och hur höjda nivåer av proteinet också gjorde hjärtmuskelceller känsligare för det. Blockering av proteinet skyddade däremot cellerna från stressinducerad död.
Först att testa läkemedel på mänskliga celler
Efter cellexperimenten valde forskarna en kandidat liten molekyl och tog den vidare "till ytterligare bevis på konceptstudier på möss."
Teamet fann att det att ge musen läkemedlet 1 timme efter att ha återställt blodflödet till hjärtat minskade reperfusionsskada "med mer än 50 procent."
Forskarna hoppas att deras resultat kommer att leda till en injektion som läkare kan ge till människor som ska genomgå ballongangioplastik för att öppna en blockerad artär efter en hjärtinfarkt.
En annan möjlighet är att ett sådant läkemedel också kan bidra till att begränsa hjärtmuskelskador från hjärtattacker i regioner utan snabb tillgång till behandlingar som återställer blodflödet.
Teamet anser att eftersom de testade läkemedlet i en modell som de hade utvecklat med hjälp av humana stamceller, borde det ha goda chanser att lyckas med mänskliga kliniska prövningar.
”En anledning till att många hjärtläkemedel har misslyckats i kliniska prövningar kan vara att de inte har testats i humana celler innan kliniken. Genom att använda både mänskliga celler och djur kan vi vara mer säkra på de molekyler vi tar fram. ”
Dr Michael D. Schneider
