'Mutanta illrar' lyser ljuset på mänsklig hjärnans utveckling
Under utforskningen av mänsklig hjärnans utveckling med hjälp av en mutant illermodell snubblade forskare av misstag på ledtrådar om utvecklingen av våra stora hjärnor.
Människor är välsignade med relativt stora hjärnor. Och under de senaste 7 miljoner åren - en kort tidsperiod i evolutionära termer - har hjärnans storlek tredubblats.
Cerebral cortex, det vikta och vikta yttre skiktet, är särskilt så hos människor. Exakt varför och hur våra hjärnor blev så förbannade, är en punkt av mycket debatt och bevisen är för närvarande knappa.
Att hitta ledtrådar till genetiska och biologiska förändringar som inträffade för miljontals år sedan liknar att leta efter en nål i en höstack på andra sidan universum. Men så ofta ler Lady Serendipity till forskare.
Nyligen genomförde forskare från ett antal institutioner, inklusive Howard Hughes Medical Institute i Chevy Chase, MD, Yale University i New Haven, CT och Boston Children's Hospital i Massachusetts, en serie studier som undersökte mikrocefali.
Deras studier var givande och ytterligare vår förståelse av mikrocefali, men de tömde oss också närmare den nålen i den avlägsna höstacken. Deras resultat publicerades nyligen i tidskriften Natur.
"Jag är utbildad som neurolog och studerar barn med hjärnsjukdomar i utvecklingen", förklarar Dr. Christopher Walsh, från Boston Children's Hospital. "Jag trodde aldrig att jag skulle kika in i mänsklighetens evolutionära historia."
Hur man undersöker mikrocefali
Spädbarn med mikrocefali har ett mycket mindre huvud än normalt, och deras hjärnbark är inte korrekt bildad. Detta tillstånd är ofta genetiskt, även om det nyligen också har kopplats till Zika-viruset.
Hur och varför cortex inte bildas ordentligt förstår man inte helt. En anledning till att utforska detta ämne är så knepigt är bristen på en bra modell; en musmodell används oftast, men den är inte lämplig för ändamålet.
Mushjärnor är, som du förväntar dig, små. Dessutom njuter inte möss av samma olika urval av hjärnceller som människor, och deras cortex är mycket mjukare.
Genen som oftast är involverad i mikrocefali är en som kodar för ett protein som kallas Aspm. När denna gen muteras kommer människans hjärna att vara ungefär hälften av den normala storleken.
Men hos möss utan genen - som kallas Aspm knockout-möss - krymper hjärnan med bara en tiondel. Denna knappt påvisbara förändring är till liten nytta för forskare.
På jakt efter en bättre modell av mikrocefali vände forskarna - som leddes av Dr. Walsh och Byoung-Il Bae, från Yale University - till illrar.
Det här kan till en början tycka vara ett udda val av djur, men det är vettigt; illrar är större och har en komplex cortex med samma celltyp som människor. Liksom möss föder de snabbt och fritt.
Som Dr Walsh förklarar, ”På det hela taget kan illrar verka ett roligt val, men de har varit en viktig modell för hjärnans utveckling i 30 år.”
Även om illrar har visat sig vara användbara tidigare är lite känt om illretgenetik, så det skulle vara en utmaning att skapa en Aspm-knockout-version av djuret. Dr. Walsh var dock oskadad; han säkrade finansiering och började arbeta.
Aspm knockout iller är bara den andra knockout iller som mänskligheten någonsin har skapat.
Som förväntat var Aspm-knockout-illrarnas hjärnor upp till 40 procent mindre än normalt, vilket förde det mycket närmare i linje med den mänskliga versionen av mikrocefali. Och som med human mikrocefali var kortikaltjockleken oförändrad.
En ledtråd till hjärnans utveckling
Bortsett från att utforma en ny och användbar modell för mänsklig mikrocefali doppade forskarna också tårna till ett mycket mer svåråtkomligt problem: hur utvecklade vi så stora hjärnor?
De undersökte hur förlusten av Apsm påverkade illrarnas hjärnor på det sätt som det gjorde. Defekterna spårades tillbaka till förändringar i hur radiella gliaceller uppförde sig.
Radiella gliaceller utvecklas från neuroepitelceller, som är stamcellerna i nervsystemet. Dessa kan utvecklas till ett antal olika celltyper i cortex.
Med början nära hjärnkammaren som utvecklas rör sig radiella gliaceller mot den bildande cortexen. När dessa celler rör sig längre bort från startpunkten tappar de långsamt sin förmåga att utvecklas till olika typer av hjärnceller.
Teamet fann att brist på Apsm orsakade att radiella gliaceller lossnade lättare från kammarna och började migrera tidigt.
När tidpunkten var avstängd gick förhållandet mellan radiella gliaceller och andra celltyper snett, vilket resulterade i färre nervceller i cortex. Apsm fungerar som en regulator, ringer upp eller ner det totala antalet kortikala nervceller. Och här ligger ledtråden till mänsklig hjärnans utveckling.
"Naturen var tvungen att lösa problemet med att ändra storleken på den mänskliga hjärnan utan att behöva omstrukturera det hela."
Byoung-Il Bae
Apsm förändrar hjärnans utveckling på detta sätt genom att påverka funktionen av centrioler, eller cellulära strukturer som är involverade i celldelning. Utan Apsm gör centriolerna inte sitt jobb ordentligt.
Nyligen har några gener involverade i reglering av centrioleproteiner, inklusive Apsm, genomgått evolutionära förändringar. Dr. Walsh tror att det kan vara dessa gener som skiljer oss från schimpanser, eller våra avlägsna kusiner Neandertalarna.
"Det är vettigt i efterhand", säger Dr. Walsh. "De gener som sätter ihop våra hjärnor under utvecklingen måste ha varit de gener som evolutionen justerade för att göra våra hjärnor större."
Genom att ändra den här genen kan radiella gliacellernas migrering förändras och cortex kan växa sig större. Dessa studier ger en ny modell för mikrocefali och en ny inblick i ursprunget till vår utbuktande hjärna.
